Das Schicksal von Urkeimzellen
Wenn sich ein Embryo entwickelt, muss sich jede einzelne Zelle für ihre spätere Aufgabe spezialisieren. Das „Schicksal“ einer Zelle ist dabei festgelegt: Die früh ausgebildeten Urkeimzellen wandern innerhalb des Embryos zu den entstehenden Geschlechtsorganen, wo sie sich zu Spermien und Eizellen entwickeln. Das Gewebe, durch das sie hindurchwandern und mit dessen Zellen sie interagieren, differenziert sich dagegen in Körperzellen, zum Beispiel in Muskel-, Knochen- oder Nervenzellen. Dafür sind bestimmte chemische Signale verantwortlich, die auf die Zellen einwirken. Urkeimzellen bleiben jedoch gegen diese Signale immun und schaffen es zu ihrem Bestimmungsort. Welche Mechanismen stecken dahinter? Wissenschaftler des Exzellenzclusters „Cells in Motion“ (CiM) der Universität Münster haben jetzt herausgefunden, dass ein bestimmtes Protein in den Urkeimzellen dafür verantwortlich ist: das Protein „Dead end“. „Wir konnten zum ersten Mal nachweisen, dass Keimzellen, denen das Protein fehlt, sich während ihrer Wanderung in Körperzellen differenzieren“, sagt Theresa Gross-Thebing, Erstautorin der Studie und Doktorandin an der Graduiertenschule des Exzellenzclusters. Das bedeutet, dass in einem Embryo, dem „Dead End“ fehlt, keine Zellen entstehen, die der Fortpflanzung dienen, und der erwachsene Organismus unfruchtbar wird. Die Ergebnisse könnten auch bei der Entwicklung bestimmter Keimzelltumore relevant sein. Die Studie ist aktuell in der Fachzeitschrift „Developmental Cell“ erschienen.
Die Geschichte im Detail:
Um zu ihren Ergebnissen zu gelangen, sahen sich die Wissenschaftler wandernde Urkeimzellen in Embryonen von Zebrafischen an. Zebrafischembryonen ermöglichen einen direkten Blick in den Organismus, weil sie durchsichtig sind und sich außerhalb des Mutterleibes innerhalb weniger Tage entwickeln. Die Forscher um CiM-Gruppenleiter Prof. Dr. Erez Raz untersuchten Fische, in deren Urkeimzellen sie die Konzentration des Proteins „Dead end“ heruntergesetzt hatten. Sie beobachteten die Zellen auf ihrem Weg durch den Embryo, während er sich in den ersten Tagen entwickelte. In früheren Studien hatten Forscher bereits festgestellt, dass Keimzellen ohne „Dead end“ nach einem Tag verschwunden waren. Bisher nahmen sie jedoch an, dass die Keimzellen während ihrer Wanderung starben und dies der Grund dafür war, dass sie nicht an ihrem Bestimmungsort ankamen. Daher der Name des Proteins: „Dead end“, Englisch für Sackgasse.
Um den Weg der Urkeimzellen über einen längeren Zeitraum als in früheren Studien beobachten zu können, markierten die münsterschen Wissenschaftler die Keimzellen mit fluoreszierenden Farbstoffen und untersuchten sie mit der Technik der Lichtblattmikroskopie. Dabei rastert ein Laserstrahl das Gewebe sehr schnell Schicht für Schicht ab, während eine Kamera das Fluoreszenzsignal erfasst. Die einzelnen Schichten werden dann zusammengesetzt, sodass eine gesamte 3D-Darstellung des Gewebes entsteht und die Forscher die Position der Zellen im Gewebe beobachten können.
Indem die Wissenschaftler bestimmte Signalstoffe, welche die Urkeimzellen normalerweise an ihren richtigen Ort führen, genetisch „ausschalteten“, brachten sie die Zellen dazu, in für sie fremdes Gewebe zu wandern. Bereits nach einem Tag konnten die Wissenschaftler erkennen, dass Urkeimzellen, denen das Protein „Dead End“ fehlte, deutlich ihre Form änderten – von der für Keimzellen charakteristischen runden Form und dem für sie typischen Migrationsverhalten war nichts mehr zu sehen. Stattdessen zeigten die Zellen Formen, die für die benachbarten Körperzellen charakteristisch sind, zum Beispiel die längliche Form einer Muskelzelle oder die für Nervenzellen typischen langen Fortsätze. Die jeweilige Form entsprach dem Gewebe, in dem sich die Zellen befanden, zum Beispiel dem frühen Muskelgewebe.
Das Ergebnis: Nach einem Tag zeigten nur noch 20 Prozent aller Urkeimzellen, denen „Dead end“ fehlte, ihre ursprüngliche Form. Nach zwei Tagen beobachteten die Forscher überhaupt keine Zellen mehr, welche die Form einer Keimzelle hatten. Ein Teil der Keimzellen war gestorben, wie es schon in früheren Studien beobachtet worden war. Der weitaus größere Teil hatte sich jedoch anhand ihrer Form in Körperzellen differenziert. Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass sich ihre Beobachtungen auch auf molekularer Ebene innerhalb der Zelle widerspiegelten: Keimzellen, denen „Dead end“ fehlte, produzierten ein für Muskelzellen typisches Biomolekül, wenn sie sich in Muskelzellen differenzierten – im Gegensatz zu den genetisch unveränderten Urkeimzellen. „Mit diesen Ergebnissen können wir erstmals zeigen, dass ‚Dead end‘ als Protein dafür verantwortlich ist, dass das Schicksal von Urkeimzellen aufrechterhalten bleibt“, sagt Prof. Erez Raz.
Die Forscher sehen auch eine Verbindung zu bestimmten Tumoren beim Menschen, den Teratomen. Diese Tumore gehen auf Keimzellen zurück und treten größtenteils an den Eierstöcken oder Hoden auf. Die Besonderheit ist, dass den Tumoren zum Beispiel Zähne oder Haare wachsen. „Erste Studien in Mäusen legen die Vermutung nahe, dass Keimzellen ohne ,Dead end‘ fehlschlagen und diese körperliche Ausdifferenzierung der Tumore hervorrufen könnten“, sagt Theresa Gross-Thebing. In der Zukunft möchten die Wissenschaftler nun herausfinden, welche Mechanismen innerhalb der Urkeimzelle ablaufen, wenn „Dead End“ aktiv ist. Ob und wann sich die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung in möglichen klinischen Anwendungen widerspiegeln werden, ist derzeit nicht absehbar.
Die Studie erhielt Unterstützung durch den Exzellenzcluster „Cells in Motion“, den Europäischen Forschungsrat (ERC) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Originalpublikation:
Gross-Thebing T, Yigit S, Pfeiffer J, Reichman-Fried M, Bandemer J, Ruckert C, Rathmer C, Goudarzi M, Stehling M, Tarbashevich K, Seggewiss J, Raz E. The vertebrate protein Dead end maintains primordial germ cell fate by inhibiting somatic differentiation. Dev Cell 2017, DOI: 10.1016/j.devcel.2017.11.019 Abstract