Mechanismen der Arterienbildung
Bei der Angiogenese bilden sich neue Blutgefäße, indem sie aus bereits bestehenden Gefäßen sprießen und dann ein Netzwerk bilden. Das ist wichtig bei der Entwicklung eines Organismus, aber zum Beispiel auch, wenn Wunden heilen. Nach der Angiogenese spezifizieren sich die neuen Gefäße – sie werden also entweder zu Arterien, die das Blut vom Herzen wegpumpen, oder zu Venen, die es wieder zum Herzen hin transportieren. Aber wie überwacht der Organismus, dass Blutgefäße nicht unkontrolliert auswuchern und so den Blutkreislauf aus dem Gleichgewicht bringen?
Wissenschaftler des Exzellenzclusters „Cells in Motion“ der Universität Münster und des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin haben in Zebrafischen herausgefunden, dass der sogenannte Notch-Signalweg dafür verantwortlich ist, dass sich das wachsende Gewebe korrekt in Arterien entwickelt und sich die richtige Anzahl von Arterien bildet. Notch ist ein Protein, das an ein bestimmtes Molekül auf der Oberfläche einer Zelle bindet und so eine Reihe aufeinander folgender Signale auslöst. Der Notch-Signalweg war bereits zuvor in Zusammenhang mit der Angiogenese aufgetaucht. Auch war bekannt, dass der er bei der Arterienbildung eine Rolle spielt. „Die beiden aufeinander folgenden Prozesse wurden bisher jedoch getrennt voneinander betrachtet“, sagt Dr. Arndt Siekmann, Gruppenleiter am Exzellenzcluster. Er und seine Kollegen fanden heraus, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen dem Sprießen der Blutgefäße und der Arterienbildung gibt.
Zeitgleich konnte die Arbeitsgruppe um CiM-Gruppenleiter Prof. Ralf Adams, ebenfalls Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, ähnliche Mechanismen in der Netzhaut von Mäusen nachweisen. Die Arbeiten erscheinen aktuell „Back to Back“ in der Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“.
- Alle Details zur Publikation der Forschergruppe um Prof. Ralf Adams (Pressemitteilung des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin)
Alle Details zur Publikation der Forschergruppe um Dr. Arndt Siekmann
Was genau passiert bei der Angiogenese? Wenn sich neue Gefäße bilden, müssen die Endothelzellen, welche die innere Wand von Blutgefäßen bilden, ihren richtigen Platz finden. Dazu sitzt an der Spitze jedes sprießenden Gefäßes eine Leitzelle, die sogenannte Tip-Zelle, welche die Richtung vorgibt. Weitere Endothelzellen, die Stalk-Zellen, folgen ihr. Die Wissenschaftler fanden nun heraus, dass der Chemokin-Rezeptor cxcr4a dabei eine wichtige Rolle einnimmt. Chemokin-Rezeptoren sind Proteine auf der Oberfläche von Zellen, die sich an kleine Signalproteine binden und so beeinflussen, in welche Richtung sich die Zellen bewegen. So weist cxcr4a den Leitzellen auf ihrer Wanderung den richtigen Weg, damit sie sich verbinden und ein funktionierendes System aus Blutgefäßen bilden können. Die Forscher zeigten, dass das Protein Notch dafür verantwortlich ist, dass der Chemokin-Rezeptor in Leitzellen aktiv wird und die Endothelzellen letztlich dazu bringt, sich zu reifen Arterien zu entwickeln. Eine weitere Erkenntnis der Studie: Wenn sich ausreichend Arterien gebildet haben, reduziert Notch das Vorkommen des Chemokin-Rezeptors wieder, und es sprießen keine weiteren Gefäße mehr. Für die Bildung von Venen scheint Notch keine Rolle zu spielen.
Die Wissenschaftler untersuchten diese Vorgänge, indem sie sich Zebrafischlinien ansahen, denen das Gen dll4 fehlte. Dieses Gen ist für die Notch-Aktivierung zuständig. Die Zeitrafferaufnahmen im lebenden Organismus zeigten: Konnte Notch nicht aktiviert und damit die gesamte Signalkette nicht in Gang gesetzt werden, bildeten sich übermäßig viele Endothelzellen. Dadurch verzweigte sich das neue Gefäßsystem stark, die Zellen konnten nicht mehr richtig wandern, und es kam zu einer Überzahl von Venen gegenüber Arterien.
Anhand von bestimmten Endothelzellen aus der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Joachim Schnittler, ebenfalls CiM-Gruppenleiter und Spezialist für Endothelzellen, konnten sich die Wissenschaftler gemeinsam einige der Mechanismen zusätzlich in der Zellkultur ansehen und ihre Ergebnisse untermauern. Die Zusammenarbeit entstand im Zuge eines vom Exzellenzcluster geförderten interdisziplinären Forschungsprojekts.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Notch-Signalweg und die Bildung von Arterien auch im Prozess der Angiogenese eine Rolle spielen“, sagt Arndt Siekmann. Die Erkenntnisse dieser Grundlagenforschung könnten später auch bei der Erforschung von Krankheiten von Bedeutung sein. Wenn Tumoren entstehen, bildet sich zum Beispiel unkontrolliert neues Gewebe aus Blutgefäßen. Das neue Wissen könnte zukünftig dazu beitragen, neue Therapieansätze zu finden, um zum Beispiel das ungesunde Wachsen von Arterien und anderer Blutgefäße zu stoppen.
Originalpublikation:
Hasan SS, Tsaryk R, Lange M, Wisniewski L, Moore JC, Lawson ND, Wojciechowska K, Schnittler H, Siekmann AF. Endothelial Notch signalling limits angiogenesis via control of artery formation. Nat Cell Biol 2017;19: 928-940; DOI 10.1038/nbc3574. Abstract