Neue Grundlagentechnologie zur Vereinfachung der stereo-kontrollierten Synthese komplexer, fluorierter Kohlenhydrate

Wissenschaftler der WWU Münster haben eine automatisierte Methode zur Herstellung wohl-definierter, positionsspezifisch modifizierter Glykomimetika für biomedizinische und biochemische Anwendungen entwickelt.

Kohlenhydrate (Glykane) gehören zu den am weitesten verbreiteten Biopolymeren auf dem Planeten und sind essenzielle Elemente in der Zellstruktur, im Stoffwechsel und in der molekularen Erkennung in allen fünf biologischen Reichen. In der menschlichen Gesundheit sind komplexe Glykane von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung diagnostischer und therapeutischer Verfahren, und daher sind Strategien zur Ermöglichung ihrer Synthese ein zentrales Bestreben in der zeitgenössischen organischen Chemie. Das biomedizinische Potenzial komplexer Kohlenhydrate ist enorm, aber die stereokontrollierte Synthese bleibt eine ständige Herausforderung. Die automatisierte Glykan-Assemblierung hat das Gebiet revolutioniert, indem sie die Konstruktion komplexer, biologisch wichtiger Strukturen mit validierten Algorithmen ermöglicht. Obwohl dies für natürliche Zucker überzeugend demonstriert wurde, steckt die Kontrolle der Selektivität mit modifizierten Kohlenhydraten (Glykomimetika) noch in den Kinderschuhen.

Zur Methode:
Angesichts der Bedeutung von fluorierten Zuckern in der Wirkstoffforschung und der Entwicklung von Enzymsonden, und ihrer erhöhten hydrolytischen Stabilität, wurde eine Fluor-gesteuerte automatisierte Glykan-Assemblierung entwickelt. Diese Strategie nutzt das Fluoratom für die stereokontrollierte Glykosylierung an einem festen Träger, wodurch die Abhängigkeit von O-basierten dirigierenden Gruppen eliminiert und die automatisierte Synthese auf die Herstellung von positionsselektiv fluorierten Glykomimetika ausgeweitet wird. Das logische Design von C2-fluorierten Mannose-Bausteinen und ihre Anwendung in der vollständig (α-)stereoselektiven Glykosylierung wird in Lösung validiert und dann in ein automatisiertes Paradigma übersetzt. Die Reaktionen zeichnen sich durch extrem hohe Effizienz und Selektivität aus, und die Synthese von sowohl linearen als auch verzweigten fluorierten Oligomannosiden wird mit einem Glyconeer 2.1®-Instrument durchgeführt. Prof. Ryan Gilmour merkt an, dass “The project was made possible by the vision and dedication of a very talented colleague, Dr. Charlotte Teschers, who merged her expertise in fluorine chemistry, analytics, automation and stereocontrolled synthesis. Watch out for this rising star!”

Ursprüngliche Veröffentlichung:
Fluorine-Directed Automated Mannoside Assembly
C. Teschers and R. Gilmour, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202213304.
DOI numbers 10.1002/anie.202213304 and 10.1002/ange.202213304.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202213304

Finanzierung
Wir danken der WWU Münster, dem Europäischen Forschungsrat (Grant-Nummer 757913), dem Verband der Chemischen Industrie (Kekulé-Stipendium für CST) und der Studienstiftung des Deutschen Volkes (Stipendium für CST) für die großzügige Unterstützung.
Zur Forschungsgruppe:
https://www.uni-muenster.de/Chemie.oc/gilmour/