Krebstherapien, wie Bestrahlung oder Chemotherapie, liefern häufig nur unzureichende Behandlungserfolge, so dass der Bedarf an neuartigen Therapiestrategien groß ist. Immuntherapien verwenden das körpereigene Immunsystem, um die Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen. Dem Patienten werden hierzu Abwehrzellen (T-Zellen) entnommen und diese werden genetisch verändert, sodass sie in der Lage sind, Krebszellen zu erkennen. Die so modifizierten "CAR T-Zellen" werden angereichert und dem Patienten zurückgegeben (transfundiert). 

Für T-Zell-Therapien besteht in zweierlei Hinsicht Forschungsbedarf:

• Spezifizität: Die CAR T-Zellen werden auf bestimmte Erkennungsmerkmale (sogenannte Antigene) der Tumorzellen abgerichtet. Allerdings treten diese Antigene teilweise auch bei gesunden Zellen auf, sodass die CAR T-Zellen auch gesunde Zellen angreifen, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Um dies zu verhindern, müssen spezifischere Antigene gefunden bzw. Methoden erforscht werden, eine spezifischere Aktivierung der CAR T-Zellen zu erreichen. Eine Idee besteht hier z.B. in der  Kombination mehrerer Antigene.
• Solide Tumoren: Während CAR T-Zelltherapien bei Leukämien (Blutkrebs) schon vielversprechende Erfolge zeigen, ist dies bei soliden Tumoren noch nicht der Fall. Der Grund wird in der Mikroumgebung solider Tumoren vermutet, wo verschiedene Barrieren ein effektives Eindringen der Immunzellen verhindern.

Bis heute ist die Verteilung und die Aktivität der transfundierten Zellen im Körper und im Tumor nur unzureichend bekannt. 

Das Ziel dieses Projektes ist es, CAR T-Zellen im Körper mittels nicht-invasiver Bildgebungsverfahren wie PET/SPECT zu beobachten. Hierzu nutzen wir ein Tumormodell in der Maus. CAR T-Zellen werden mit nuklearmedizinischen Tracern markiert und ihre Verteilung und Aktivität wird in der Maus beobachtet.

• Arbeitspakete

  

• Mathematischer Anteil

  
  Die nuklearmedizinische Bildgebung und -rekonstruktion von Zellpopulationen über längere Zeiträume ist schwierig aufgrund eines geringen Signals bei hoher Zellverdünnung oder geringer Zellaktivierung (z.B. CAR T-Zellen in einem soliden Tumor) und aufgrund möglicherweise zu schneller Zellbewegungen für die Aufnahmefrequenz (Aufnahmen typischerweise im Abstand mehrerer Stunden). In einem Arbeitspaket wollen wir die Bewegung der Zellen mithilfe von mathematischer Bildrekonstruktion verfolgen und mit mathematischer Modellierung quantifizieren. In der Literatur existieren diverse mathematische Modelle zur Bewegung von Zellen in verschiedenen Umgebungen. Da die zugrundeliegenden Parameter und biologischen Zusammenhänge nicht vollständig bekannt sind, müssen diese Modelle um Daten-getriebene Komponenten ergänzt werden. Dies beinhaltet die Aufbereitung und mathematische Rekonstruktion der aufgenommenen CAR T-Zell-Verteilungen, das Inverse Problem der Parameteridentifikation in den Zellbewegungs-Modellen, sowie die statistische Untersuchung der Zell-Verteilungen und Tumorgeometrien.

  Für die mathematische Rekonstruktion und Modellierung entwickeln wir eine Optimaler-Transport-Regularisierung basierend auf der Tatsache, dass zu gegebenen Messdaten passende geringe Bewegungsstrecken am wahrscheinlichsten sind. Dies kombinieren wir mit Modellen für Zellbewegung in Geweben. Hierdurch wird es möglich sein, selbst schwierige Rekonstruktionsaufgaben für CAR T-Zellen zu lösen. Darüber hinaus erweitern wir diese Methoden, um auch unterschiedliche Zellpopulationen gleichzeitig verfolgen zu können, obwohl sie beispielsweise in einer PET-Aufnahme nicht unterschieden werden können. Hierzu kombinieren wir die PET-Rekonstruktion beispielsweise mit SPECT (nicht notwendigerweise zum gleichen Zeitpunkt aufgenommen), in dem verschiedene Zellen (z.B. CAR T-Zellen und aktivierte CAR T-Zellen oder auch Tumorzellen) mit unterschiedlichen Radioisotopen markiert und somit unterschieden werden können. Schließlich erstellen wir einfache Modelle für Zellbewegung und -aktivierung in soliden Tumoren, deren Parameter wir an unseren Messungen fitten, um das Verhalten unterschiedlicher CAR T-Zellen quantifizieren zu können.

Projektpartner

Miltenyi Biotec Miltenyi Biotec ist ein global agierendes Biotechnologie- und Biomedizin-Unternehmen mit Hauptsitz in Bergisch Gladbach in der Nähe von Köln. Das Unternehmen bietet Produkte und Dienste, welche Wissenschaftler, klinische Forscher und Ärzte in Grundlagenforschung, translationaler Forschung und klinischen Anwendungen unterstützen.	Projektleitung: Dr. Wa’el Al Rawashdeh
	©EIMI/M. Kuhlmann
European Institute for Molecular Imaging (EIMI) Das EIMI ist eines der führenden Institute auf dem Gebiet der präklinischen Kleintierbildgebung in Deutschland. EIMIs interdisziplinäres Team entwickelt Bildgebungsmethoden, welche die Visualisierung molekularer Prozesse in Organismen, Gewebe und Zellen erlauben.	Projektleitung: Dr. Sonja Schelhaas
Klinik für Nuklearmedizin am UKM Die Klink für Nuklearmedizin bietet Diagnostik mittels verschiedener nuklearmedizinischer Verfahren, stellt routinemäßig Tracer für die klinische Bildgebung her und hat Expertise in der Entwicklung neuer nuklearmedizinischer Tracer. Im Bereich neuer molekularer Bildgebungs-und Therapieverfahren reicht ihr Engagement von der Grundlagenforschung bis hin zur klinisch angewandten Forschung.	Projektleitung: Prof. Dr. Michael Schäfers
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am UKM Die Klinik unter der Leitung von Prof. Dr. Claudia Rössig ist eines der größten kinderonkologischen und kinderhämatologischen Zentren in Deutschland. Sie ist spezialisiert auf die Behandlung von Blut- und Tumorerkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Frau Prof. Dr. Rössig leitet hier auch die Arbeitsgruppe Zelluläre Tumorimmuntherapie, welche als eine der ersten Gruppen in Deutschland CAR T-Zell-Strategien gegen Krebserkrankungen entwickelt hat.	Projektleitung: Prof. Dr. Claudia Rössig

Dieses Vorhaben ist Gewinner des Leitmarktwettbewerbes LifeSciences.NRW und wird aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.