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„Paper of the Month“ Februar 2023 geht an Franziska Günl und Linda Brunotte aus dem Institut für Virologie

Für den Monat Februar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Franziska Günl und Linda Brunotte aus dem Institut für Virologie für die Publikation: The Ubiquitination Landscape of the Influenza A Virus Polymerase. Nature communications. 11 February 2023 [Volltext].

Bekannt als Grippe-Viren, lösen Influenza-A-Viren schwere Atemwegsinfektionen aus. Die virale Polymerase spielt dabei eine Schlüsselrolle und ist für die Vervielfältigung des Virusgenoms verantwortlich. Für die Koordination ihrer Aufgaben ist die Polymerase auf Ressourcen der Zelle angewiesen, wobei vermutet wird, dass post-translationale Modifikationen (PTMs), wie Ubiquitine, vermittelt durch Wirtszellenzyme, eine entscheidende Rolle spielen.

Günl et al. beschreiben zum ersten Mal das vollständige Ubiquitin-Muster der Influenza-A-Virus-Polymerase während der Infektion. Funktionelle Untersuchungen zeigen, dass 17 von insgesamt 59 Ubiquitinylierungen einen direkten Einfluss auf die RNA-Synthese-Funktion der viralen Polymerase haben. Speziell die Ubiquitinylierung an Position K578 in der PB1-Untereinheit kontrolliert dabei strukturelle Veränderungen, die für die räumlich-zeitliche Ausbildung von Polymerase-Dimeren und Nukleoprotein-Bindung notwendig sind und somit die unterschiedlichen Schritte der viralen Genomreplikation koordiniert.

Diese Studie deckt einen neuen Mechanismus auf, wie Influenzaviren Wirtszellen ausnutzen. Gleichzeitig zeigen die Ergebnisse auch, dass die Notwendigkeit für Ubiquitin-Modifikationen durch E3-Ubiquitin-Ligasen der Wirtszelle eine neue Achillesferse des Virus darstellt, die zur Entwicklung neuer antiviraler Medikamente ausgenutzt werden kann.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ Oktober 2022 geht an AG Rescher aus dem Institut für Medizinische Biochemie

Für den Monat Oktober 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Arbeitsgruppe Prof. Rescher aus dem Institut für Medizinische Biochemie für die Publikation:: 3D Ex vivo tissue platforms to investigate the early phases of influenza a virus- and SARS-CoV-2-induced respiratory diseases. Emerging Microbes & Infections. 11(1).2022: 2160-75 [Volltext].

Viruspandemien bedrohen die Gesundheit und die weltweite Wirtschaft. Zellkulturbasierte Modelle des viralen Lebenszyklus spiegeln nicht die physiologische Umgebung wider, Tiermodelle sind aber ethisch umstritten. Zur Untersuchung von Virus-Wirt-Interaktionen in einem natürlichen Wirt wurden neue ex-vivo-Infektionsmodelle aus tierischen und humanem Lungengewebe entwickelt und verglichen.

Die auf Lungengewebeexplantaten basierenden ex-vivo-Infektionsmodelle unterstützten eine effiziente Virusreplikation von Influenza A und SARS-CoV-2, setzten entzündlicher Zytokine frei und rekapitulierten den Beginn der Interferonantwort, einem bekannten zellulären Programm zur Induktion der Abwehr von Pathogenen. Die Tiermodelle waren vergleichbar mit ex-vivo-Infektionen in menschlichen Lungenexplantaten. Manipulationen der Wirts-Endolysosomen störten die Virus-Endosomen-Fusion, verringerten die Virustiter und die Anzahl infizierter Zellen und korrelierten mit einer reduzierten Immunantwort. Die Modelle bestätigen, dass die endolysosomale Wirt-Pathogen-Schnittstelle durch die Umwidmung klinisch zugelassener Medikamente gezielt für pharmakologische Interventionen eingesetzt werden kann.

Die ex-vivo-Lungenmodelle können in einem Standard-Zellkulturlabor ohne ausgeklügelte Ausrüstung aufgebaut werden, eignen sich als präklinische Plattformen, um die Anfangsphase der viralen Atemwegsinfektion in einem physiologisch sinnvollen Umfeld zu rekapitulieren und können als praktisches Modell für Medikamententests verwendet werden.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker