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Das „Paper of the Month“ 05/2024 geht an: Sandra Laurentino, Lara Marie Siebert-Kuss, Verena Dietrich und Nina Neuhaus vom Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (CeRA)

Für den Monat Mai 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Sandra Laurentino, Prof. Dr. Nina Neuhaus (beide: Letztautorinnen), Dr. Lara Marie Siebert-Kuss und Verena Dietrich (beide: Erstautorinnen) vom Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (CeRA) für die Publikation: Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis. American Journal of Human Genetics. 6 June 2024. [Volltext]

Die epigenetische Neuprogrammierung des Methyloms ist in der frühen Keimbahn ein wesentlicher Schritt der relevant für die Fruchtbarkeit im Erwachsenenalter ist. Auch wurde eine fehlerhafte DNA-Methylierung in Spermien unfruchtbarer Männer beschrieben. Ob sich aber die DNA-Methylierungsmuster auch während der Spermatogenese im Erwachsenenalter noch verändern und damit auch relevant für männliche Infertilität sein könnten, war bisher unbekannt.

Die Studie hat gezeigt, dass das Keimbahnmethylom während der Spermatogenese verändert wird. Die Demethylierung erfolgt in den primären Spermatozyten, gefolgt von einer selektiven Remethylierung, die schließlich die Etablierung eines Spermatiden-spezifischen Methyloms ermöglicht. Die in Spermatiden hypomethylierten Regionen sind dabei mit Genen angereichert, die auch in Spermatiden exprimiert sind. Zudem konnte die prämiierte Arbeit zeigen, dass Keimzellen von Personen mit stark reduzierter Spermienzahl Unterschiede in der Keimzellmethylierung im Vergleich zu den Kontrollen aufweisen. Dabei sind insbesondere solche Gene betroffen, die für die Spermatogenese relevant sind.

Die Autorinnen und Autoren haben eine neue Welle der epigenetischen Reprogrammierung identifiziert, die im Erwachsenenalter in der menschlichen Keimbahn stattfindet. Diese Neuprogrammierung ist für die männliche Fruchtbarkeit von wesentlicher Bedeutung. Somit hat das Team eine neue potenzielle Ursache für männliche Unfruchtbarkeit gefunden.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

Das „Paper of the Month“ 04/2024 geht an: Andreas Schulte-Mecklenbeck, Heinz Wiendl, Luisa Klotz, Catharina C. Gross, Olga Steinberg, Timo Wirth und Sarah Lauks von der Klinik für Neurologie

Für den Monat April 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, Univ.-Prof. Dr. Dr. Heinz Wiendl, Univ.-Prof. Dr. Luisa Klotz, Dr. Catharina C. Gross, Dr. Olga Steinberg, Dr. Timo Wirth und Dr. Sarah Lauks von der Klinik für Neurologie mit Institute für Translationale Medizin für die Publikation: Multiple sclerosis endophenotypes identified by high-dimensional blood signatures are associated with distinct disease trajectories. Science Translational Medicine. 16(740).2024: eade8560 [Volltext]

Multiple Sklerose (MS) ist eine komplexe und unberechenbare Krankheit, die weltweit mehr als 2.8 Millionen Menschen betrifft. Die charakteristischen vielfältigen klinischen Manifestationen und Krankheitsverläufe erschweren eine effektive Behandlung. Traditionelle Ansätze zur Behandlung sind oft eine Einheitslösung, ohne dabei die unterschiedliche Immunpathologie zu berücksichtigen.

Die Studie, die Daten von über 500 frühen Multiple-Sklerose-Patienten aus zwei unabhängigen Kohorten analysierte, nutzte hochdimensionale Durchflusszytometrie und Serumproteomik, um die Komplexität des Immunsystems in nie dagewesener Detailtreue abzubilden. Die aufwändige Analyse identifizierte drei unterschiedliche immunologische Endophänotypen, die jeweils mit spezifischen klinischen Manifestationen und Therapieansprechen verbunden sind. Darüber hinaus hebt die Studie hervor, dass diese Endophänotypen als Marker für Krankheitsprognose und Therapiewirksamkeit genutzt werden könnten. Diese Einsichten könnten die Entwicklung neuer therapeutischer Ansetze erleichtern, die gezielt auf bestimmte Krankheitsmechanismen innerhalb dieser Endophänotypen abzielen.

Die Ergebnisse wurden innerhalb der Neurologie als großer Schritt im Kampf gegen Multiple Sklerose gewürdigt. Sie unterstreichen die Bedeutung individueller Versorgung und das Potenzial, die Behandlungsergebnisse durch die Ausrichtung der Therapien an der spezifischen Immunsignatur eines Patienten signifikant zu verbessern.

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Das „Paper of the Month“ 01/2024 geht an: Stefanie Weigel und Walter Heindel aus der Klinik für Radiologie

Für den Monat Januar 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Prof. Stefanie Weigel und Prof. Walter Heindel aus der Klinik für Radiologie für die Publikation: Digital Breast Tomosynthesis versus Digital Mammography for Detection of Early-Stage Cancers Stratified by Grade: A TOSYMA Subanalysis. Radiology. 309(3).2023: e23153. [Volltext].

Die TOSYMA-Studie zeigte erstmals im randomisierten Ansatz, dass Brustkrebs-Screening mit digitaler Brust-Tomosynthese plus synthetisierter Mammographie (DBT+SM) die Detektion invasiver Tumoren im Vergleich zur Standardmethode, der digitalen Mammographie (DM), erhöht. Es ist jedoch nicht bekannt, wie sich die prognostischen Eigenschaften der mit beiden Screening-Ansätzen entdeckten Mammakarzinome unterscheiden.

Eine Subanalyse von 99.131 Frauen aus der TOSYMA-Studie (Tomosynthese plus synthetisierte Mammographie) zeigt, dass die Rate der prognostisch relevanten histologischen Grade 2 und 3 unter invasiven Tumoren im Frühstadium (UICC I) mit DBT+SM höher ist (+12,3 pro 10.000 Frauen) als mit der DM. DBT+SM erzielte die höchste entsprechende Entdeckungsrate von Mammakarzinomen Grad 2 und 3 im Frühstadium unter Screeningteilnehmerinnen im Alter von 60 bis 70 Jahren mit dichtem Brustgewebe.

Brustkrebs-Screening mit DBT+SM führt zu einer höheren Detektionsrate von prognostisch relevanten Mammakarzinomen im frühesten Tumorstadium als DM. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Screening mit DBT+SM zu einer erhöhten Screening-Effektivität beitragen könnte.

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„Paper of the Month“ Januar 2023 geht an Vanessa Krausel und Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D

Für den Monat Januar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Vanessa Krausel und  Dr. Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D für die Publikation: The transcription factor ATF4 mediates endoplasmic reticulum stress-related podocyte injury and slit diaphragm defects. Kidney International. 2022 Dec 29;S0085-2538(22)01088-2 [Abstract].

Chronische Nierenerkrankungen gehen zu einem großen Teil auf eine Schädigung von Podozyten zurück, welche die Filtrationsbarriere der Niere bilden. Das Galloway-Mowat-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch schwere neuro-renale Defekte charakterisiert ist, den Podozyten betrifft und u.a. durch Mutationen in Genen des KEOPS-Komplexes verursacht wird. Die Pathomechanismen dieser genetischen Erkrankung sind nicht gänzlich verstanden.

In dieser Studie konnte in einer Podozyten-Zelllinie und einem In-vivo-Podozyten-Model, dem Nephrozyten aus der Fruchtfliege, gezeigt werden, dass ein Knockdown der katalytischen Einheit OSGEP/Tcs3 des KEOPS-Komplexes eine Zellschädigung induziert. Darüber hinaus konnten Defekte der Schlitzmembran als Folge der OSGEP/Tcs3-Reduktion nachgewiesen werden, die durch humane Mutationen nicht verbessert wurden. ER-Stress, insbesondere der PERK/PEK Signalweg und der Transkriptionsfaktor ATF4/Crc, wurden als zentrale Regulatoren der Pathogenese identifiziert und durch pharmakologische und genetische Inhibitionsstudien getestet. Eine Transkriptom-Analyse der regulierten Gene in Knockdown-Podozyten bestätigte die identifizierten Signalwege und deren Inhibition hatte positive Effekte auf den Phänotyp.

Anhand der Erkenntnisse dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ER-Stress, insbesondere die Aktivierung von ATF4, ein wichtiger Pathomechanismus für Podozytenschädigungen bei glomerulären Erkrankungen ist. Dieses Ergebnis eröffnet gegebenenfalls neue Therapieansätze für Patienten mit Podozytenerkrankungen.

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Amboss Blog: Gender-Bias in der Anatomie

Einem aktuellen Paper zufolge zeigen anatomische Lehrbücher deutlich weniger weibliche Körper als männliche. Warum das früh unser ärztliches Denken prägt und wie digitale Plattformen dieser Verzerrung ein Ende bereiten, erklärt Studienautor Dr. Dogus Darici im Interview.

AMBOSS-Blog: Herr Dr. Darici, Sie haben gerade eine Studie zu Gender-Bias in anatomischen Lehrmaterialien veröffentlicht. Wie kamen Sie dazu?

Dr. med. Dogus Darici: Im Rahmen einer Histologie-Veranstaltung hat sich eine Studentin bei uns beschwert: „Wir schauen uns den Penis genau an, aber was ist mit dem äußeren weiblichen Genital? Das wird viel zu oberflächlich behandelt.“ Und tatsächlich findet sich – gerade in der Standardliteratur, die wir und dementsprechend auch die Studierenden verwenden – einfach sehr wenig zu dem Thema. Das war der Anlass, uns zu fragen: Gibt es da tatsächlich eine Verzerrung?

AMBOSS: Und, gibt es sie?

Darici: Ja, und das ist, wie uns dann schnell klar wurde, auch schon lange bekannt! Zum einen gibt es einen quantitativen Bias, bei dem es schlicht um die Anzahl der Darstellungen geht. Bereits in den 90er-Jahren wurde im JAMA publiziert, dass Anatomie-Lehrbücher und Atlanten Frauen viel seltener als Männer abbilden. Mir war das gar nicht bewusst, obwohl ich täglich mit diesem Material zu tun habe. Das zeigt, dass es sich um einen impliziten Bias handelt: Es erscheint uns völlig normal, dass wir beispielsweise beim Bewegungsapparat vor allem Männer sehen – und Frauen erst, wenn es um Reproduktionsorgane geht.

  • Das komplette Interview
  • Dr. med. Dogus Darici ist wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Anatomie und Molekulare Neurobiologie der Universität Münster. Die hier besprochene Studie “Are stereotypes in decline? The portrayal of female anatomy in e-learning” in Anatomical Sciences Education hat er gemeinsam mit Agnes Yüeh-Dan Schneider, Prof. Dr. med. Markus Missler und Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Bettina Pfleiderer vorgelegt.

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Das Lernkarten- und IMPP-Fragenprogramm Amboss von Amboss GmbH für die Vorklinik und Klinik, steht allen Medizinstudierenden für unbegrenztes Kreuzen per Browser bzw. App (iOS und Android) zur Verfügung.

Weitere Infos zu Amboss hier.

Text & Abb. © Amboss GmbH

„Paper of the Month“ Mai 2022 geht an Prof. Heindel und Prof. Weigel aus der Klinik für Radiologie

Für den Monat Mai 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Prof. Walter Heindel und Prof. Stefanie Weigel aus der Klinik für Radiologie für die Publikation: Digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital screening mammography for the detection of invasive breast cancer (TOSYMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. The Lancet Oncology 23 (5).2022: 601-11 [Abstract].

TOSYMA (TOmosynthesis plus SYnthesised MAmmography) ist die erste multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, in der die diagnostische Genauigkeit der Digitalen Brust-Tomosynthese (DBT) in Verbindung mit daraus errechneter, synthetischer 2D Mammographie (s2D) zur Brustkrebsfrüherkennung mit der aktuellen Standardmethode im Screening, der Digitalen Mammographie (DM), verglichen wurde.
Zwischen Juli 2018 und Dezember 2020 wurden 99.689 Teilnehmerinnen des deutschen Mammographie-Screening-Programms (Alter 50-69 Jahre) randomisiert im Verhältnis 1:1 auf eine Screeningsuntersuchung mit DBT+s2D oder DM zugeteilt. Die Detektionsrate (DR) für invasiven Brustkrebs betrug 7,1 pro 1000 gescreenter Frauen (DBT+s2D) und 4,8/1000 (DM), mit einer Odds Ratio OR = 1,48, 95% KI 1,25-1,78. Dabei war die DR für kleine Tumoren (pT1) mit DBT+s2D substanziell höher als mit DM: OR = 1,73 [1,1-2,19], während in-situ Karzinome gleich häufig entdeckt wurden (OR = 0,94). Auch die Rate von Wiedereinbestellungen bei Verdachtsfällen war in beiden Gruppen ähnlich (OR = 0,98). Die DR war bei Frauen über 60 Jahren und bei wiederholter Screeningteilnahme höher als unter erstmals gescreenten Frauen.
TOSYMA zeigte, dass die Detektionsrate von invasivem Brustkrebs mit DBT+s2D um 48% höher war als mit DM. Zur Abschätzung der prognostischen Implikationen dieses Resultats, werden die Teilnehmerinnen gegenwärtig weiter beobachtet, um die Rate von invasiven Intervallkarzinomen in den beiden Studienarmen über 24 Monate zu ermitteln.

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Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.

Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ März 2022 geht an Joachim Gerß aus dem IBKF und Dirk Föll aus der Pädiatrischen Rheumatologie

Für den Monat März 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Joachim Gerß aus dem Institut für Biometrie und Klinische Forschung und Prof. Dirk Föll aus der Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie für die Publikation Prevention of disease flares by risk-adapted stratification of therapy withdrawal in juvenile idiopathic arthritis: results from the PREVENT-JIA trial in der Zeitschrift Annals of the Rheumatic Diseases, 2022 Mar 8 [Volltext].

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung im Kindesalter. Obwohl sie heute behandelbar ist, verläuft die JIA meist remittierend. Die Patienten benötigen über Jahre hinweg Immunsuppression, und das langfristige Ergebnis ist schwer vorhersehbar. Weniger als die Hälfte der Patienten erreicht eine stabile medikamentenfreie Remission. Daher ist die Entscheidung über das Absetzen der Therapie schwierig.

Es wurde die erste kontrollierte, prospektive, multizentrische Interventionsstudie durchgeführt, in der ein durch Biomarker gesteuertes Therapieabsetzen bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der JIA getestet wurde. Die Studie zeigt, dass S100A12/hsCRP als Marker für subklinische Entzündung dabei helfen können, das Risiko von Krankheitsschüben einzuschätzen und die Behandlungsentscheidung zu steuern. Eine risikoangepasste Strategie verringert sowohl die kumulative Arzneimittelexposition als auch die Anzahl der Rezidive. Dies könnte sich auf die klinische Praxis auswirken, da der Einsatz der Biomarker-gesteuerten Strategie zum Therapieabsetzen möglich wird. Ein stratifiziertes Vorgehen ist einer Entscheidungsfindung ohne vordefinierte Strategie überlegen.

Ein Entscheidungsprozess, bei dem prädiktive Marke verwendet werden, kann zu einem höheren Anteil von Patienten führen, bei denen die medikamentöse Behandlung erfolgreich abgebrochen wird. Die Studie zeigt, dass das Management von Patienten mit inaktiver Erkrankung in einem stratifizierten Ansatz einen Vorteil für die klinische Praxis bedeutet.

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Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.

Foto: MFM/Christian Albiker