Schlagwort-Archive: Paper of the Month

„Paper of the Month“ Juli 2019 geht an Dr. Mirjam Gerwing aus der AG Wildgruber (Klinische Radiologie)

Für den Monat Juli 2019 wurde Dr. Mirjam Gerwing aus der AG Wildgruber (Institut für Klinische Radiologie) für die Publikation: The beginning of the end for conventional RECIST – novel therapies require novel imaging approaches in der Zeitschrift Nature Reviews Clinical Oncology, 16(7).2019, p. 442-58 [Volltext] ausgezeichnet.

Verbesserte Kenntnisse in der Tumorbiologie führen zu der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapeutika. Die Selektion von geeigneten Patienten wird jedoch zunehmend schwieriger. Da historisch die Größe der Läsionen zur Therapieevaluation verwendet wurde, welche bei diesen Therapien oft nicht primär beeinflusst wird, werden Therapien unter Umständen voreilig beendet.

Es wurde die Problematik, dass das weitverbreitete RECIST eine inadäquate Methode ist, um das Therapieansprechen von zielgerichteten Therapeutika zu untersuchen, detailliert aufgearbeitet. Bei Verwendung der Tumorgröße als wegweisendes Kriterium bleibt die Tumorbiologie unberücksichtigt. Das ist problematisch, da es aufgrund einer Infiltration von Immunzellen, einer Ödembildung oder Hämorrhagie zu einer initialen Vergrößerung der Läsionen, dem sogenannten Pseudoprogress, kommen kann. Es gibt bereits zahlreiche Ansätze dieses Problem zu lösen, ein Großteil ist jedoch bislang nur in der präklinischen Forschung oder an einzelnen Probanden untersucht worden. Eine computergestützte Aufarbeitung der bereits aktuell in der Klinik akquirierten Bilder könnte daher die Lösung sein.

Die meisten Studien nutzen noch immer RECIST zur Evaluation des Therapieansprechens, was in Anbetracht der geschilderten Problematik erneut hinterfragt werden sollte. Klar ist jedoch, dass die Radiologie der klinischen Onkologie eine bessere Einschätzung des Therapieansprechens ermöglichen muss, wozu der Artikel hoffentlich künftig beiträgt.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month – Auszeichnung finden Sie hier.

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Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ Juni 2019 geht an Dr. Marcel Trautmann aus dem Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie

Für den Monat Juni 2019 wurden Dr. Marcel Trautmann aus dem Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Sektion für Translationale Pathologie für die Publikation: Requirement for YAP1 signaling in myxoid liposarcoma in der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine, 11(5).2019, p. e9889 [Volltext] ausgezeichnet.

Das myxoide Liposarkom (MLS) ist eine aggressive mesenchymale Krebserkrankung lipogener Differenzierung. Molekular zielgerichtete Therapien stehen nicht zur Verfügung. Die Mehrzahl von MLS exprimiert das Fused in Sarcoma: DNA Damage-Inducible Transcript 3 (FUS DDIT3) Fusionsprotein, welches als aberranter Transkriptionsfaktor fungiert. Die Mechanismen, durch die FUS DDIT3 die Tumorgenese von MLS treibt, sind bisher nur unvollständig verstanden.

Mittels eines genomischen RNAi-Screen konnte YAP1 in FUS-DDIT3 exprimierenden mesenchymalen Stammzellen als essentieller Effektor identifiziert werden. Immunhistochemische Analysen zeigten in MLS im Vergleich zu anderen Liposarkomtypen eine signifikant gesteigerte nukleäre YAP1 Expression. Suppression von YAP1 in MLS Zellen führte zu einer Reduktion der Zellviabilität, Zellzyklusarrest, zellulärer Seneszenz und Apoptose. Das chimäre FUS-DDIT3 Fusionsprotein stimulierte die Expression, die nukleäre Lokalisation und die transkriptionelle Aktivität von YAP1. In einem MLS Xenotransplantatmodell konnte die wachstumshemmende und pro-apoptotische Wirkung in vivo bestätigt werden.

Die detektierte YAP1 Abhängigkeit stellt Grundlage für einen rationalen Therapieansatz dar, um selektiv FUS-DDIT3 exprimierende MLS Zellen zu inhibieren. Als potentieller Biomarker kann die nukleäre Expression von YAP1 helfen, Patienten zu identifizieren, die in zukünftigen klinischen Studien von einer YAP1-gerichteten Therapie profitieren können.

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„Paper of the Month“ Mai 2019 geht an Dr. Begemann und Dr. Galic aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik

Für den Monat Mai 2019 wurden Dr. Begemann und Dr. Galic aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik  für die Publikation: Mechano-chemical self-organization determines search pattern in migratory cells in der Zeitschrift Nature Physics, online 06 May 2019 [Volltext] ausgezeichnet.

Bewegung ist die Grundvoraussetzung für viele zelluläre Funktionen. Um sich fortzubewegen verwenden adhärente Zellen das Lamellipodium, eine zelluläre Struktur, welche fortlaufend auswächst und sich zurückzieht. Trotz ihrer zentralen Rolle ist zur Zeit unklar, wie die Lebensdauer dieser dynamischen Struktur bestimmt wird.

Die Studie beschreibt einen molekularen Mechanismus der langlebige Lamellipodien und somit eine gerichtete Bewegung von Zellen ermöglicht. Da die hierfür notwendige Signalkaskade sich selbst organisiert, entstehen spontan komplexe Bewegungsmuster, welche von Zellen zur Suche verwendet werden, wenn äußere Stimuli fehlen.

Die Ergebnisse erweitern das Verständnis, wie Zellen ihre Bewegung steuern. Dieses Wissen bietet innovative Ansatzpunkte für zukünftige Studien zur Immunantwort oder Metastasierung von Tumorgewebe.

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„Paper of the Month“ April 2019 geht an Dr. Christoph Kittl aus der Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie

Für den Monat April 2019 wurde Dr. Christoph Kittl aus der Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie für die Publikation: Dynamic Restraints of the Medial Side of the Knee: The Semimembranosus Corner Revisited in der Zeitschrift American Journal of Sports Medicine 47(4), 2019: 863-69 [Volltext] ausgezeichnet.

 

Die statischen medialen Strukturen des Kniegelenks sind gut erforscht und hemmen dort die Valgusaufklappbarkeit. Im Gegensatz dazu sind die aktiven Stabilisatoren der medialen Seite des Kniegelenks, wie der Semimembranosus-Muskel, nur unzureichend untersucht. Deswegen war das Ziel der Studie mittels 6-Achs-Roboter die passiven und aktiven Stabilisatoren der medialen Seite des Kniegelenks genauer zu beleuchten.

Das mediale Kollateralband (Innenband) war der Hauptstabilisator der Außenrotation und der anteromedialen Rotation. Die posteromedialen Sturkturen hingegen hemmten die Innenrotation des Kniegelenks. Ähnlich dem Innenband hemmte der Semimembranosus-Muskel die Außenrotation und die anteromediale Rotation des Kniegelenks. Dies nahm mit dem Flexionsgrad des Kniegelenks und mit der Abwesenheit der passiven Stabilisatoren zu.

Die Studie zeigte, dass der Semimembranosus-Muskel einen wichtigen Beitrag zur Hemmung der Außenrotation und anteromedialen Rotation beiträgt. Bei einer distale Avulsion dieses Muskels sollte von einer schweren Verletzung der medialen Seite des Kniegelenks ausgegangen und eine Refixation in Erwägung gezogen werden.

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„Paper of the Month“ März 2019 geht an Prof. Dr. Frank Rosenbauer aus dem Institut für Molekulare Tumorbiologie

Für den Monat März 2019 wurde Prof. Dr. Frank Rosenbauer aus dem Institut für Molekulare Tumorbiologie für die Publikation: Safeguard function of PU.1 shapes the inflammatory epigenome of neutrophils in der Zeitschrift Nature Immunology. Epub ahead of print;  published online 25 März 2019 [Volltext] ausgezeichnet.

Neutrophile sind Killerzellen, die eindringende Pathogene rasch eliminieren. Allerdings sind sie von Natur aus unselektiv und können das körpereigene Gewebe nachhaltig schädigen. Um dem vorzubeugen ist es wichtig, dass eine exorbitante Entzündungsreaktion der Neutrophile vermieden wird. Interessanterweise war bis vor kurzem jedoch nicht bekannt, ob Neutrophile einen intrinsischen Rückkopplungsmechanismus besitzen, um ihre Aktivität abzuschwächen.

In der Studie wurde ein solcher Mechanismus identifiziert. Es wurden Mäuse erzeugt, denen der Transkriptionsfaktor PU.1 spezifisch in Neutrophilen fehlt und diese mit der Hefe Candia albicans infiziert. Die Experimente haben gezeigt, dass PU.1 eine doppelte Funktion in der Entzündungsreaktion von Neutrophilen ausübt: Während PU.1 die Neutrophilen zur Zerstörung von Krankheitserreger befähigt, indem es die Expression von Enzymen stimuliert, die für die Herstellung reaktiver Sauerstoffspezies benötigt werden, hemmt PU.1 die Expression etlicher Immungene, die an Aktivierung, Migration und Sekretion antimikrobieller Peptide und Zytokine beteiligt sind. Wir haben gezeigt, dass PU.1 diese Gene kontrolliert, indem es die Chromatinstruktur an cis-Enhancern beeinflusst.

Durch diesen epigenetischen Mechanismus stellt PU.1 sicher, dass die Entzündungsreaktion von Neutrophilen angemessen verläuft. Somit hilft PU.1, Schäden an körpereigenem Gewebe zu minimieren. Diese Ergebnisse könnten wichtig sein, um gegen Neutrophile gerichtete Therapien in die Behandlung bestimmter immunologischer Erkrankungen einzubeziehen.

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„Paper of the Month“ Januar 2019 geht an PD Dr. Stefan Orwat aus der Klinik für Kardiologie III

Für den Monat Januar 2019 wurde PD Dr. Stefan Orwat aus der Klinik für Kardiologie III für die Publikation: Utility of machine learning algorithms in assessing patients with a systemic right ventricle in der Zeitschrift European Heart Journal – Cardiovascular Imaging. Epub ahead of print;  Published online 9.Januar 2019 [Abstract]  ausgezeichnet.

Künstliche-Intelligenz-(KI)-Systeme stoßen derzeit auf ein breites Interesse im Bereich der kardiovaskulären Bildgebung. Trotz des beträchtlichen Potenzials gab es bislang aber keine Untersuchungen zu ihnen im Bereich der angeborenen Herzfehler.

Erstmals konnte der Nutzen neuartiger Deep‐Learning-(DL)‐Algorithmen bei der Diagnostik von erwachsenen Patienten mit einem angeborenen Herzfehler nachgewiesen werden. Dazu wurden 132 Patienten untersucht. Der speziell für die Ultraschallanalyse des Herzens trainierte DL‐Algorithmus erzielte mit 98 Prozent eine leicht höhere Gesamtgenauigkeit bei der Erkennung der korrekten Diagnose als die Testgruppe der spezialisierten Mediziner. Dazu wurden die Bilddaten von Patienten mit einer Transposition der großen Arterien nach einer Vorhofumkehr‐OP (atriale Switch‐Operation nach Mustard oder Senning) sowie von Patienten mit einer angeborenen korrigierten Transposition (ccTGA), bei der auch die Herzkammern seitenverkehrt angeordnet sind, und von herzgesunden Menschen herangezogen.

Die Studie illustriert das Potenzial von Algorithmen des maschinellen Lernens, die auf routinemäßigen echokardiographischen Datensätzen trainiert wurden, um die zugrunde liegende Diagnose bei komplexen angeborenen Herzerkrankungen automatisch zu erkennen. Ziel ist es nun, diese Ergebnisse in innovative Praxislösungen zu überführen.

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„Paper of the Month“ Dezember 2018 geht an 2 Publikationen aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Die Medizinische Fakultät der WWU vergibt eine Auszeichnung für das Paper of the Month.

Für den Monat Dezember 2018 wurden gleichberechtigt 2 Publikationen  aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin ausgezeichnet.

Zum einen PD Dr. Karl Peter Schlingmann für die Publikation: Germline de novo mutations in ATP1A1 cause renal hypomagnesemia, refractory seizures, and intellectual disability in der Zeitschrift American Journal of Human Genetics 103(5): 808-816 [Abstract]:

Berichtet wird von drei Patienten, die trotz adäquater Magnesiumsubstitution prolongierte Krampfanfälle zeigten und eine schwere geistige Behinderung entwickelten. Bei diesen Patienten konnten heterozygote de novo Mutationen in ATP1A1 identifiziert werden, das für die Alpha1-Untereinheit der Na-K-ATPase kodiert. Die Na-K-ATPase generiert das zelluläre Membranpotential als Grundlage essentieller Zellfunktionen wie neuronale Aktivität, Muskelkontraktion oder epithelialen Ionentransport. Alpha1 stellt die dominierende Isoform in der Niere dar und ist in allen Zellen des zentralen Nervensystems exprimiert. Funktionelle Studien konnten zeigen, dass die hier identifizierten Mutationen zu einer deutlich gestörten Funktion der Na-K-ATPase führen.

Beschrieben wird ein neues Krankheitsbild, das einen Magnesiummangel, zerebrale Krampfanfälle und eine geistige Behinderung umfasst, verursacht durch de novo ATP1A1-Mutationen. Diese Beobachtungen unterstreichen die essentielle Rolle der Na-K-ATPase für die renale Magnesiumkonservierung und die physiologische neuronale Aktivität im ZNS.

Zum anderen Dr. Niki Tomas Loges für die Publikation: Recessive DNAH9 Loss-of-Function Mutations Cause Laterality Defects and Subtle Respiratory Ciliary-Beating Defects ebenfalls in der Zeitschrift American Journal of Human Genetics 103(6): 995-1008 [Volltext].

In dieser Arbeit wurde ein neues Gen für Herzdefekte identifiziert. Hierbei wurden Mutationen in dem Gen DNAH9 in fünf Patienten gefunden. Alle fünf Patienten haben eine seitenverkehrte Anlage der inneren Organe. Zwei Patienten wiesen zusätzlich schwere Herzdefekte auf. Zudem konnte gezeigt werden, dass DNAH9 ein Motorprotein ist, welches im oberen Teil der Flimmerhärchen lokalisiert ist. Ein Fehlen von DNAH9 führt zu einem Verlust weiterer Motorproteine im oberen Teil der Flimmerhärchen. DNAH9 ist demnach essentiell für den korrekten Zusammenbau des oberen Teils der Flimmerhärchen.

Die Ergebnisse stellen einen wichtigen Beitrag für das Verständnis des Aufbaus des oberen Teils von Flimmerhärchen im Menschen und für die Ursachen von Herzdefekten und Herzfehlbildungen dar.

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