Für den Monat Oktober 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an: Klink BU, Alavizargar A, Kalyankumar KS, Chen M, Heuer A, Gatsogiannis C.: Structural basis of α-latrotoxin transition to a cation-selective pore. Nature Communications. 15(1). 2024: 8551 [Volltext]

Die Spinnenart Schwarze Witwe injiziert ihrem Opfer beim Biss einen Cocktail aus sieben Neurotoxinen. Eines davon, das α-Latrotoxin, ist für Wirbeltiere und Menschen gefährlich. Es bindet an präsynaptische Rezeptoren, bildet einen kationenselektiven Kanal und löst durch Ca²⁺-Einstrom eine massive Neurotransmitterfreisetzung aus. Der genaue molekulare Mechanismus dieses Prozesses blieb jedoch lange Zeit unklar.

Mithilfe von Kryo-EM wurden erstmals die Strukturen von α-LTX in nahezu atomarer Auflösung sowohl vor als auch nach seiner Insertion in die präsynaptische Membran entschlüsselt. Ergänzt durch AlphaFold2-basierte Strukturmodellierung und Molekulardynamik-Simulationen konnten die Forschenden die drastischen Konformationsänderungen aufklären, die α-LTX ermöglichen, in die Membran einzudringen. Während dieser Umlagerungen wird die N-terminale Domäne freigesetzt und bildet einen helikalen Stil, der in einer Domäne endet, die einem undichten Fass gleicht. Dieses Transmembran-Fass durchdringt die Membran und bildet einen Kationen-durchlässigen Kanal mit einem seitlichen Eingang für Kalzium-Ionen.

Die Studie erläutert im Detail, wie das Neurotoxin den natürlichen Ca²⁺-Einstrom während eines Aktionspotentials nachahmt und so eine massive Exozytose synaptischer Vesikel auslöst. Diese neuen Erkenntnisse könnten die Entwicklung verbesserter Therapeutika vorantreiben und den Weg für biotechnologische Anwendungen ebnen.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker