Für den Monat November 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Miriam Gagliardi und Prof. Dr. Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit für die Publikation: Massively parallel functional dissection of schizophrenia-associated noncoding genetic variants. Cell 186(23).2023: 5165-5182.e33. [Volltext]

Komplexe Erkrankungen zeichnen sich durch eine hohe Erblichkeit aus und Zehntausende von genetischen Varianten wurden mit Autoimmun- oder neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Nutzung dieser Assoziationen zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist jedoch schwierig. Die meisten Varianten befinden sich nicht in Genen selber und sind nur in schwer zugänglichen Zelltypen relevant, wie zum Beispiel menschlichen Neuronen.

In dieser Arbeit wurde eine neue Methode entwickelt, um mit hohem Durchsatz krankheitsassoziierte, funktionale genetische Varianten in krankheitsrelevanten Zelltypen zu identifizieren. Dadurch lassen sich jene genetischen Varianten herausfiltern, die die Expression von Genen verändern sowie die modulierten Gene ermitteln. Wir wenden diesen Ansatz an, um die Gruppe funktionaler Schizophrenie (SCZ-)Varianten zu lokalisieren sowie die Zelltypen, Bedingungen biologischen Prozesse bestimmen, in denen diese Varianten relevant sind. Wir zeigen, dass nur etwa ~1,7 Prozent der SCZ-Varianten funktional sind und hochgradig bedingungs- und zelltypspezifisch operieren. Schließlich identifizieren wir einen neuen Mechanismus, der die elektrophysiologischen Eigenschaften menschlicher Neuronen in SCZ moduliert.

Diese Arbeit liefert eine Karte der funktionalen SCZ-assoziierten Varianten für zukünftige mechanistische Studien. Wir illustrieren die Operationalisierung dieser Karte, um genetisch bedingte Krankheitsmechanismen zu analysieren. Diese Arbeit liefert eine universelle Methode, um zentrale Herausforderungen der Post-GWAS-Ära anzugehen.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker