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Das „Paper of the Month“ 11/2024 geht an Thomas Albert, Natalia Moreno Galarza, Birgit Burkhardt und Kornelius Kerl aus der Kinder- und Jugendmedizin – Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Für den Monat November 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an: Fischer A, Albert TK, Moreno N, Interlandi M, Mormann J, Glaser S, Patil P, de Faria FW, Richter M, Verma A, Balbach ST, Wagener R, Bens S, Dahlum S, Göbel C, Münter D, Inserte C, Graf M, Kremer E, Melcher V, Di Stefano G, Santi R, Chan A, Dogan A, Bush J, Hasselblatt M, Cheng S, Spetalen S, Fosså A, Hartmann W, Herbrüggen H, Robert S, Oyen F, Dugas M, Walter C, Sandmann S, Varghese J, Rossig C, Schüller U, Tzankov A, Pedersen MB, d’Amore FA, Mellgren K, Kontny U, Kancherla V, Veloza L, Missiaglia E, Fataccioli V, Gaulard P, Burkhardt B, Soehnlein O, Klapper W, de Leval L, Siebert R, Kerl K. Lack of SMARCB1 expression characterizes a subset of human and murine peripheral T-cell lymphomas. Nature Communications. 15(1). 2024: 8571 [Volltext]

Periphere T-Zell-Lymphome, nicht näher bezeichnet (PTCL-NOS), sind eine heterogene Gruppe aggressiver maligner Erkrankungen mit schlechter Prognose. Epigenetische Dysregulation und Mutationen in Chromatin-Remodeling-Genen wurden für viele verschiedene Tumoren beschrieben, aber die spezifische Rolle des Funktionsverlusts des Remodeling-Faktors SMARCB1 bei PTCL wurde noch nicht charakterisiert.

Die Studie identifiziert eine SMARCB1-negative PTCL-NOS-Untergruppe, die häufiger junge Patienten in der Altersgruppe bis 25 Jahre betrifft. Vergleichende epigenomische Analysen bei Mensch und Maus zeigen ähnliche DNA-Methylierungsmuster, die auf eine Plastizität der lymphatischen Linie hinweisen. Einzelzellanalysen enthüllen ein immunsuppressives Tumormikromilieu. Die Publikation zeigt, dass der Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitor SAHA/Vorinostat die erschöpfte Immunzelllandschaft umgestalten und die Funktion von T- und NK-Zellen wiederherstellen kann. Diese Erkenntnisse bieten eine Grundlage für neue Therapiestrategien.

Die Studie zeigt erstmals, dass der Verlust der SMARCB1-Funktion eine definierende Eigenschaft einer PTCL-NOS-Untergruppe ist. Durch die Integration von epigenomischen, transkriptomischen und präklinischen Modellen bietet sie neue Einblicke in die Pathogenese und schafft die Grundlage für Therapieansätze unter Einbeziehung von HDAC-Inhibitoren.

Das Paper wurde von den Editoren von Nature Communications für deren Highlight Section Cancer ausgewählt

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

Das „Paper of the Month“ 10/2023 geht an: Dr. Anja Schmitt und Prof. Dr. Stephan Hailfinger aus der Medizinischen Klinik A

Für den Monat Oktober 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Anja Schmitt und Prof. Dr. Stephan Hailfinger aus der Medizinischen Klinik A für die Publikation: BRD4 inhibition sensitizes diffuse large B-cell lymphoma cells to ferroptosis. Blood 142(13).2023: 1143–1155. [Abstract]

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems im Erwachsenenalter. Die Standardtherapie besteht aus einer Kombination von Chemotherapeutika und dem Antikörper Rituximab und zeigt bei circa zwei Dritteln der Patienten ein dauerhaftes Ansprechen. Bei den restlichen Patienten ist sie dagegen nicht oder nur vorübergehend wirksam. Diesem Therapieversagen liegt häufig eine Apoptose-Resistenz der Tumorzellen zugrunde.

In den letzten Jahren konnten mehrere Studien zeigen, dass diese therapieresistenten Tumorzellen besonders anfällig gegenüber einer anderen Form des programmierten Zelltods, der Ferroptose, sind. Die Ferroptose ist ein eisenabhängiger Zelltod, in dessen Zentrum eine massive Oxidation von Membranlipiden und letztlich der Verlust der Membranintegrität steht. DLBCL-Zellen sind sehr anfällig gegenüber einer pharmakologischen Ferroptose-Induktion, unter anderem aufgrund ihres niedrigen antioxidativen Potentials. Mithilfe einer Substanzbibliothek mit epigenetischen Modulatoren konnten wir BET-Inhibitoren als ferroptosesensitivierende Substanzen identifizieren. In den Lymphomzellen hemmen sie die Expression des Ferroptosis-Suppressor-Proteins 1 und erhöhen somit die Ferroptose-Suszeptibilität.

Die gezielte Kombination von BET-Inhibitoren mit Substanzen, die Ferroptose auslösen können, war in präklinischen Lymphom-Modellen sehr wirkungsvoll und könnte eine vielversprechende Ergänzung zur Standardtherapie darstellen beziehungsweise sich bei apoptoseresistenten Tumoren als Behandlungsalternative erweisen.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker