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Das „Paper of the Month“ 06/2024 geht an Maria-Francisca Arteaga, Jan-Henrik Mikesch und Eloisa Felipe-Fumero von der Medizinischen Klinik A

Für den Monat Juni 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Maria-Francisca Arteaga (Letztautorin), Jan-Henrik Mikesch und Eloisa Felipe-Fumero (Erstautorin) von der Medizinischen Klinik A für die Publikation: Epigenetic control over the cell-intrinsic immune response antagonizes self-renewal in acute myeloid leukemia. Blood. 2024 May 30;143(22):2284-2299. [Volltext]

Epigenetische Veränderungen der zellulären Immunantwort könnten ein neues Ziel für die Leukämietherapie sein. Aktuelle Methoden zur Aktivierung natürlicher Gene und Auslösung einer Interferon-Typ-I-(IFN-I)-Antwort sind jedoch wenig effektiv. Histon-Lysin-Methylierung unterdrückt normalerweise IFN-I und verwandte Gene. Das Entfernen dieser Methylierungsmarken könnte entscheidend für die Aktivierung der Immunantwort sein.

Die Publikation präsentiert bahnbrechende Erkenntnisse über die Rolle der Histon-Demethylase PHF8 als direkten Initiator und Regulator der zellintrinsischen Immunantwort. In dieser Studie haben wir einen neuen Mechanismus aufgeklärt, bei dem phosphoryliertes PHF8 epigenetische Veränderungen orchestriert, was zur Hochregulation zytosolischer RNA-Sensoren, insbesondere der TRIM25-RIG-I-IFIT5-Achse, führt. Dadurch wird das Interferon Typ-I-(IFN-I)-Antwort-Differenzierung-Apoptose-Netzwerk speziell bei akuter myeloischer Leukämie (AML) aktiviert. Zudem zeigt die Studie, dass die pharmakologische Verstärkung der PHF8-Phosphorylierung das Wachstum von primären AML-Patientenzellen signifikant hemmt.

Diese Ergebnisse enthüllen neue komplexe molekulare Signalwege bei der AML und bieten einen neuen Ansatz zur Verbesserung von Krebstherapien, die antivirale Antworten aktivieren. Unsere Studie verbindet die entscheidenden Bereiche der epigenetischen Regulation und der zellulären Immunantwort mit direkter Nutzbarkeit für die klinische Anwendung.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ Oktober 2022 geht an AG Rescher aus dem Institut für Medizinische Biochemie

Für den Monat Oktober 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Arbeitsgruppe Prof. Rescher aus dem Institut für Medizinische Biochemie für die Publikation:: 3D Ex vivo tissue platforms to investigate the early phases of influenza a virus- and SARS-CoV-2-induced respiratory diseases. Emerging Microbes & Infections. 11(1).2022: 2160-75 [Volltext].

Viruspandemien bedrohen die Gesundheit und die weltweite Wirtschaft. Zellkulturbasierte Modelle des viralen Lebenszyklus spiegeln nicht die physiologische Umgebung wider, Tiermodelle sind aber ethisch umstritten. Zur Untersuchung von Virus-Wirt-Interaktionen in einem natürlichen Wirt wurden neue ex-vivo-Infektionsmodelle aus tierischen und humanem Lungengewebe entwickelt und verglichen.

Die auf Lungengewebeexplantaten basierenden ex-vivo-Infektionsmodelle unterstützten eine effiziente Virusreplikation von Influenza A und SARS-CoV-2, setzten entzündlicher Zytokine frei und rekapitulierten den Beginn der Interferonantwort, einem bekannten zellulären Programm zur Induktion der Abwehr von Pathogenen. Die Tiermodelle waren vergleichbar mit ex-vivo-Infektionen in menschlichen Lungenexplantaten. Manipulationen der Wirts-Endolysosomen störten die Virus-Endosomen-Fusion, verringerten die Virustiter und die Anzahl infizierter Zellen und korrelierten mit einer reduzierten Immunantwort. Die Modelle bestätigen, dass die endolysosomale Wirt-Pathogen-Schnittstelle durch die Umwidmung klinisch zugelassener Medikamente gezielt für pharmakologische Interventionen eingesetzt werden kann.

Die ex-vivo-Lungenmodelle können in einem Standard-Zellkulturlabor ohne ausgeklügelte Ausrüstung aufgebaut werden, eignen sich als präklinische Plattformen, um die Anfangsphase der viralen Atemwegsinfektion in einem physiologisch sinnvollen Umfeld zu rekapitulieren und können als praktisches Modell für Medikamententests verwendet werden.

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Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ März 2022 geht an Joachim Gerß aus dem IBKF und Dirk Föll aus der Pädiatrischen Rheumatologie

Für den Monat März 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Joachim Gerß aus dem Institut für Biometrie und Klinische Forschung und Prof. Dirk Föll aus der Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie für die Publikation Prevention of disease flares by risk-adapted stratification of therapy withdrawal in juvenile idiopathic arthritis: results from the PREVENT-JIA trial in der Zeitschrift Annals of the Rheumatic Diseases, 2022 Mar 8 [Volltext].

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung im Kindesalter. Obwohl sie heute behandelbar ist, verläuft die JIA meist remittierend. Die Patienten benötigen über Jahre hinweg Immunsuppression, und das langfristige Ergebnis ist schwer vorhersehbar. Weniger als die Hälfte der Patienten erreicht eine stabile medikamentenfreie Remission. Daher ist die Entscheidung über das Absetzen der Therapie schwierig.

Es wurde die erste kontrollierte, prospektive, multizentrische Interventionsstudie durchgeführt, in der ein durch Biomarker gesteuertes Therapieabsetzen bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie der JIA getestet wurde. Die Studie zeigt, dass S100A12/hsCRP als Marker für subklinische Entzündung dabei helfen können, das Risiko von Krankheitsschüben einzuschätzen und die Behandlungsentscheidung zu steuern. Eine risikoangepasste Strategie verringert sowohl die kumulative Arzneimittelexposition als auch die Anzahl der Rezidive. Dies könnte sich auf die klinische Praxis auswirken, da der Einsatz der Biomarker-gesteuerten Strategie zum Therapieabsetzen möglich wird. Ein stratifiziertes Vorgehen ist einer Entscheidungsfindung ohne vordefinierte Strategie überlegen.

Ein Entscheidungsprozess, bei dem prädiktive Marke verwendet werden, kann zu einem höheren Anteil von Patienten führen, bei denen die medikamentöse Behandlung erfolgreich abgebrochen wird. Die Studie zeigt, dass das Management von Patienten mit inaktiver Erkrankung in einem stratifizierten Ansatz einen Vorteil für die klinische Praxis bedeutet.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month – Auszeichnung finden Sie hier.

Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.

Foto: MFM/Christian Albiker