Schlagwort-Archive: Genetik

Das „Paper of the Month“ 02/2024 geht an: Jacqueline Kockwelp (CeRA), Jannis Bartsch, Christoph Schliemann und Linus Angenendt (Med A)

Für den Monat Februar 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Jacqueline Kockwelp (Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie), Jannis Bartsch, Christoph Schliemann und Linus Angenendt (Medizinische Klinik A) für die Publikation: Deep learning predicts therapy-relevant genetics in acute myeloid leukemia from Pappenheim-stained bone marrow smears. Blood Advances. 8(1).2024: 70-79. [Volltext].

Die richtige Therapiewahl für Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie hängt entscheidend von den zugrundeliegenden genetischen Veränderungen ab. Zwar ist für wenige relevante Genveränderungen bekannt, dass sich diese auch morphologisch äußern können, dennoch ist ein visuelles Erkennen dieser Veränderungen der Zellen oftmals nicht möglich, sodass die Wahl der Erstlinientherapien auf zeitaufwändigen und teuren genetischen Analysen basiert.

Es wurden zwei auf Machine-learning basiererende Pipelines entwickelt mit dem sehr hochaufgelösten Whole-Slide-Scan von Knochenmarkausstrichen vollautomatisiert verarbeitet und analysiert werden können. Mit der ersten Pipeline können einzelne Zellen identifiziert, extrahiert und klassifiziert werden. Die zweite Pipeline besteht aus mehreren Neuronalen Netzen, für deren Entwicklung die Daten von über 400 AML-Patienten verwendet wurden. Die zuvor extrahierten einzelnen Zellen können dann genutzt werden, um verschiedene therapierelevante genetische Mutationen wie im FLT3-Gen, welche nach heutigem Kenntnisstand nicht zu charakteristischen zytomorphologischen Veränderungen führen, vorherzusagen. Die Pipelines wurden anhand eines separaten Datensatzes von weiteren 70 Patienten validiert.

Das neue Verfahren, bei dem die Ergebnisse in kürzester Zeit vorliegen, ist eine Ergänzung zur genetischen Routinediagnostik, um Hämatologen und Onkologen bei der Wahl einer geeigneten Therapieform frühzeitig zu unterstützen, und stellt eine Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Ansätze dar, die ebenfalls auf künstlicher Intelligenz basieren.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

Das „Paper of the Month“ 11/2023 geht an: Miriam Gagliardi und Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit

Für den Monat November 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Miriam Gagliardi und Prof. Dr. Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit für die Publikation: Massively parallel functional dissection of schizophrenia-associated noncoding genetic variants. Cell 186(23).2023: 5165-5182.e33. [Volltext]

Komplexe Erkrankungen zeichnen sich durch eine hohe Erblichkeit aus und Zehntausende von genetischen Varianten wurden mit Autoimmun- oder neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Nutzung dieser Assoziationen zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist jedoch schwierig. Die meisten Varianten befinden sich nicht in Genen selber und sind nur in schwer zugänglichen Zelltypen relevant, wie zum Beispiel menschlichen Neuronen.

In dieser Arbeit wurde eine neue Methode entwickelt, um mit hohem Durchsatz krankheitsassoziierte, funktionale genetische Varianten in krankheitsrelevanten Zelltypen zu identifizieren. Dadurch lassen sich jene genetischen Varianten herausfiltern, die die Expression von Genen verändern sowie die modulierten Gene ermitteln. Wir wenden diesen Ansatz an, um die Gruppe funktionaler Schizophrenie (SCZ-)Varianten zu lokalisieren sowie die Zelltypen, Bedingungen biologischen Prozesse bestimmen, in denen diese Varianten relevant sind. Wir zeigen, dass nur etwa ~1,7 Prozent der SCZ-Varianten funktional sind und hochgradig bedingungs- und zelltypspezifisch operieren. Schließlich identifizieren wir einen neuen Mechanismus, der die elektrophysiologischen Eigenschaften menschlicher Neuronen in SCZ moduliert.

Diese Arbeit liefert eine Karte der funktionalen SCZ-assoziierten Varianten für zukünftige mechanistische Studien. Wir illustrieren die Operationalisierung dieser Karte, um genetisch bedingte Krankheitsmechanismen zu analysieren. Diese Arbeit liefert eine universelle Methode, um zentrale Herausforderungen der Post-GWAS-Ära anzugehen.

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Foto: MFM/Christian Albiker

Lizenz für ClinicalKey Student läuft Ende 2023 aus

ClinicalKey Student ist ein Webportal von Elsevier, das über 150 Lehrbücher enthält, wie z.B. den Sobotta Atlas der Anatomie, Zeeck Chemie für Mediziner und Trepel Neuroanatomie. Die Medizin-Bibliothek hat ClinicalKey bis Ende 2023 lizenziert.

Eine Verlängerung der Lizenz scheiterte daran, hierzu keine weiteren QVM-Mitteln zur Verfügung stehen.

In den vergangenen drei Jahren wurde ClinicalKey außerhalb des regulären Bibliotheksetats durch sog. Qualitätsverbesserungsmittel (QV-Mittel) finanziert.

QV-Mittel dienen der Verbesserung der Lehre und werden aus Mitteln bezahlt, die das Land NRW über das Studiumsqualitätsgesetz den Hochschulen als Ausgleich für den Wegfall der Studienbeiträge zur Verfügung stellt. Über Anträge auf QVM an der Medizinischen Fakultät entscheidet die QVM-Kommission des Fachbereichs.

Eine schrittweise Anleitung zur Nutzung als auch eine Liste der verfügbaren Bücher finden sich in unserem Wiki hier, oder auch als Aktuelles–Beitrag.

Grafik © Elsevier

„Paper of the Month“ Januar 2023 geht an Vanessa Krausel und Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D

Für den Monat Januar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Vanessa Krausel und Dr. Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D für die Publikation: The transcription factor ATF4 mediates endoplasmic reticulum stress-related podocyte injury and slit diaphragm defects. Kidney International. 2022 Dec 29;S0085-2538(22)01088-2 [Abstract].

Chronische Nierenerkrankungen gehen zu einem großen Teil auf eine Schädigung von Podozyten zurück, welche die Filtrationsbarriere der Niere bilden. Das Galloway-Mowat-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch schwere neuro-renale Defekte charakterisiert ist, den Podozyten betrifft und u.a. durch Mutationen in Genen des KEOPS-Komplexes verursacht wird. Die Pathomechanismen dieser genetischen Erkrankung sind nicht gänzlich verstanden.

In dieser Studie konnte in einer Podozyten-Zelllinie und einem In-vivo-Podozyten-Model, dem Nephrozyten aus der Fruchtfliege, gezeigt werden, dass ein Knockdown der katalytischen Einheit OSGEP/Tcs3 des KEOPS-Komplexes eine Zellschädigung induziert. Darüber hinaus konnten Defekte der Schlitzmembran als Folge der OSGEP/Tcs3-Reduktion nachgewiesen werden, die durch humane Mutationen nicht verbessert wurden. ER-Stress, insbesondere der PERK/PEK Signalweg und der Transkriptionsfaktor ATF4/Crc, wurden als zentrale Regulatoren der Pathogenese identifiziert und durch pharmakologische und genetische Inhibitionsstudien getestet. Eine Transkriptom-Analyse der regulierten Gene in Knockdown-Podozyten bestätigte die identifizierten Signalwege und deren Inhibition hatte positive Effekte auf den Phänotyp.

Anhand der Erkenntnisse dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ER-Stress, insbesondere die Aktivierung von ATF4, ein wichtiger Pathomechanismus für Podozytenschädigungen bei glomerulären Erkrankungen ist. Dieses Ergebnis eröffnet gegebenenfalls neue Therapieansätze für Patienten mit Podozytenerkrankungen.

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Foto: MFM/Christian Albiker

ClinicalKey Student bis Ende 2023 lizenziert

ClinicalKey Student ist ein Webportal von Elsevier, das über 150 Lehrbücher enthält, wie z.B. den Sobotta Atlas der Anatomie, Zeeck Chemie für Mediziner und Trepel Neuroanatomie. Die Zweigbibliothek Medizin hat ClinicalKey bis Ende 2023 lizenziert.

Eine schrittweise Anleitung zur Nutzung als auch eine Liste der verfügbaren Bücher finden sich in unserem Wiki hier, oder auch als Aktuelles–Beitrag.

Grafik © Elsevier

Amboss Blog: Diabetes mellitus Typ 1: Primärprävention gesucht

Gene, Umwelt, Immunsystem: Die Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 1 ist komplex. Warum tritt er auf – und wie ließe er sich verhindern?

Lebenslange Insulintherapie, bedrohliche Langzeitfolgen: Der Diabetes mellitus Typ 1 kann die Lebensqualität Betroffener deutlich einschränken. Umso vorteilhafter wäre es, seine Manifestation von vornherein abzuwenden. Um diesem Ziel näherzukommen, müssen wir zunächst besser verstehen, welche Faktoren die krankheitsrelevanten Autoimmunprozesse auslösen. Was ist über das komplexe Zusammenspiel von Genen und Umwelt bekannt, das letztendlich zur Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas führt – und welche möglichen Präventionsansätze lassen sich daraus ableiten?

Auf einen Blick

Der komplette Artikel hier.

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Das Lernkarten- und IMPP-Fragenprogramm Amboss von Amboss GmbH für die Vorklinik und Klinik, steht allen Medizinstudierenden für unbegrenztes Kreuzen per Browser bzw. App (iOS und Android) zur Verfügung.

Weitere Infos zu Amboss hier.

Text & Abb. © Amboss GmbH

„Paper of the Month“ Juli 2022 geht an Nils Winter, Prof. Tim Hahn und Prof. Udo Dannlowski aus der Translationalen Psychiatrie

Für den Monat Juli 2022 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Nils Winter, Prof. Tim Hahn und Prof. Udo Dannlowski aus dem Institut für Translationale Psychiatrie für die Publikation: Quantifying Deviations of Brain Structure and Function in Major Depressive Disorder Across Neuroimaging Modalities. JAMA PSYCHIATRY 2022 Jul 27: e221780 [Abstract].

Seit Jahrzehnten ist die Identifikation von neurobiologischen Unterschieden zwischen Personen mit Depression und gesunden Kontrollprobanden ein Eckpfeiler der klinischen Neurowissenschaften. Aktuelle Meta-Analysen werfen jedoch Zweifel auf bezüglich der Reproduzierbarkeit und klinischen Bedeutung der Befunde zu depressionsbedingten Hirnveränderungen.

Die in dieser Studie verwendete Stichprobe (861 Personen mit Depression, 948 gesunde Kontrollprobanden) stammte aus der „Marburg-Münster Affektive Kohortenstudie“ (MACS, FOR2107) und umfasste hirnbildgebende Verfahren der Magnet-Resonanz-Tomographie (strukturelles MRT, funktionelles MRT, Diffusions-Tensor-Bildgebung) sowie Genetik. Selbst die größten Unterschiede innerhalb der einzelnen Hirn-Modalitäten erklärten lediglich 2 % der Varianz zwischen depressiven und gesunden Personen. Die Ähnlichkeit zwischen Personen mit und ohne Depression betrug dabei zwischen 87 % und 95 %. Die größtmögliche Güte der Klassifikation auf Grundlage dieser univariaten Biomarker belief sich auf 54 % bis 56 % (Zufallsvorhersage = 50 %). Vergleichbare Ergebnisse lieferte der genetische Depressions-Risikoscore.

Unterschiede zwischen Personen mit Depression und gesunden Kontrollprobanden in einzelnen neurobiologischen oder genetischen Markern scheinen vergleichsweise gering und eine Klassifikation auf deren Grundlage nicht möglich zu sein. Die biologische Psychiatrie sollte daher vermehrt auf klinisch nützliche Outcomes und prädiktive, multivariate Methoden setzen, um eine Personalisierung des klinischen Alltags zu ermöglichen.

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„Paper of the Month“ August 2021 geht an Daria Müller aus der Medizinischen Klinik D

Für den Monat August 2021 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Daria Müller, Thomas Weide und Jürgen Schmitz aus der Medizinischen Klinik D und dem Institut für Experimentelle Pathologie für die Publikation: Evolution of renal-disease factor APOL1 results in cis and trans orientations at the endoplasmic reticulum that both show cytotoxic effects in der Zeitschrift Molecular Biology and Evolution. 2021 Jul 29. [Volltext]

APOL1 ist das jüngste Mitglied einer Genfamilie, die sich in Mensch und Maus völlig unabhängig voneinander entwickelt hat. Im Blutserum schützt es den Menschen vor Erregern der Afrikanischen Schlafkrankheit (Trypanosomen). Bei einigen APOL1-Varianten ist der Schutz vor diesen einzelligen Blutparasiten allerdings mit einem starken Risiko für schwere Nierenerkrankungen verbunden.

Wie APOL1 auf molekularer Ebene Zellen schädigt, wird derzeit intensiv erforscht. Diskutiert werden ER-Stress, Mitochondrien-Schädigungen, aber auch eine fehlgestörte Porenfunktion an der Plasmamembran. Die unterschiedlichen Erklärungsansätze schließen sich allerdings zum Teil gegenseitig aus, da sie voraussetzen, dass sich APOL1 entweder auf der zytoplasmatischen oder auf der luminalen Seite intrazellulärer Membranen befindet.

Evolutions- und zellbiologische Untersuchungen der Forschungsgruppe konnten diese Unklarheiten zwischen den verschiedenen Ansätzen nun aufheben, da die Studie erstmalig zeigt, dass APOL1 (im Gegensatz zu allen anderen Mitgliedern der Genfamilie) in zwei verschiedenen ER-Orientierungen vorliegt, die beide mit zellschädigenden Effekten verbunden sein können.

Die Erkenntnis, dass APOL1-Pools gleichzeitig in verschiedenen Orientierungen an zellulären Membranen vorliegen können, eröffnet neue Sichtweisen auf die bereits identifizierten mit APOL1 verbundenen zytotoxischen Effekte. Dies bietet vermutlich neue Möglichkeiten für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen und Drug-Screening-Experimenten.

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Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.

Foto: MFM/Christian Albiker

„Paper of the Month“ Juli 2020 geht an Dr. André Schreiber und Prof. Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie

Für den Monat Juli 2020 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. André Schreiber und Prof. Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie für die Publikation: Dissecting the mechanism of signaling-triggered nuclear export of newly synthesized influenza virus ribonucleoprotein complexes in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117(28).2020:16557-66 [Volltext] [Volltext]

Das Paper entziffert einen wohl grundsätzlichen Mechanismus des Influenzavirus-Exports aus der Wirtszelle. Die molekulare Kenntnis über den Exportweg von Virusmaterial aus dem Zellkern ist von fundamentaler Bedeutung, nicht nur (aber besonders) in Coronazeiten.

Influenzaviren replizieren im Zellkern und der Zellkernexport des viralen Genoms wird zeitlich durch zelluläre Signalmechanismen reguliert. Frühere Studien zeigten, dass eine Inhibition des Raf/MEK/ERK Signalweges durch MEK-spezifische Inhibitoren eine Reduktion der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel bewirkt. Dies lässt sich durch einen geblockten Zellkernexport des viralen Genoms, welches in Ribonukleoproteinkomplexen (vRNP) verpackt ist, erklären. Der Mechanismus war jedoch bislang unklar.

In der Arbeit konnte der bislang unbekannten Ablauf des signal-gesteuerten Kernexports von Influenzavirusgenomen vollständig aufgedeckt werden: die Raf/MEK/ERK Effektorkinase RSK1 phosphoryliert das virale Nukleoprotein NP an der Aminosäure S392, was zur Interaktion mit dem viralen Matrixprotein führt. Inhibition von MEK/RSK oder Knockdown von ERK/RSK1 resultiert in verringertem Kernexport des viralen Genoms und Freisetzung infektiöser Partikel einer Vielzahl verschiedener Influenza Viren. RSK1, jedoch nicht RSK2, konnte damit zum ersten Mal als virus-unterstützender Faktor identifiziert werden. wohingegen eine anti-virale Wirkung von RSK2 bereits seit längerem bekannt ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die beiden Isoformen RSK1 und RSK2 einen gegenteiligen Effekt im Kontext einer Influenzainfektion haben.

Die Relevanz der Studie besteht darin, dass sich MEK-Inhibitoren derzeit als Anti-Grippe-Medikamente in der klinischen Entwicklung befinden und klinische Phase-I-Studien bereits erfolgreich bestanden haben. So entschlüsselte die Studie einen bislang unbekannten Prozess der Influenzavirus-Replikation und deckte die Wirkungsweise eines neuen und innovativen antiviralen Arzneimittels auf.

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„Paper of the Month“ Juni 2020 geht an Dr. Nils Opel aus dem Institut für Translationale Psychiatrie

Für den Monat Juni 2020 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Nils Opel aus dem Institut für Translationale Psychiatrie für die Publikation: Brain structural abnormalities in obesity: relation to age, genetic risk, and common psychiatric disorders in der Zeitschrift Molecular Psychiatry, published online: May 28, 2020 [Volltext]

Adipositas wird primär als kardiovaskulärer Risikofaktor angesehen, wohingegen die Rolle neurobiologischer Veränderungen bei Adipositas unklar bleibt. Ergebnisse erster Studien deuten auf hirnstrukturelle Veränderungen bei Adipositas hin. Welche Bedeutung hierbei Alter und genetisches Risiko spielen könnten blieb bisher unklar, ebenso ein möglicher Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen.

In der vorliegenden multizentrischen Studie, welche 6420 Probanden einschloss, konnte ein Zusammenhang zwischen Adipositas und hirnstrukturellen Veränderungen, insbesondere einer Reduktion der fronto-temporalen kortikalen Dicke zeigen. Das Ausmaß dieser hirnstrukturellen Veränderungen war mit denen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachteten Veränderungen vergleichbar und zeigte hinsichtlich des regionalen Verteilungsmusters große Ähnlichkeit mit affektiven Erkrankungen. Zudem zeigte sich, dass der Zusammenhang zwischen Adipositas und kortikaler Dicke vom Alter moderiert wurde, wohingegen das genetische Risiko für Adipositas einen regional spezifischen Zusammenhang mit kortikaler Oberflächenstruktur zeigte.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie untermauern die Bedeutung neurobiologischer Veränderungen bei Adipositas, welche weiterhin drastisch unterschätzt werden. Die aktuellen Befunde sollten Ärzte und Wissenschaftler dazu motivieren neurobiologischen Veränderungen bei Adipositas verstärkt Aufmerksamkeit zu widmen.

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„Paper of the Month“ Februar 2020 geht an Boris Skryabin und Timofey Rozhdestvensky aus der Core Facility TRAM

Für den Monat Februar 2020 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Dr. Boris V. Skryabin und Dr. Timofey S. Rozhdestvensky aus der Core Facility TRAnsgenic animal and genetic engineering Models (TRAM) für die Publikation: Pervasive head-to-tail insertions of DNA templates mask desired CRISPR-Cas9-mediated genome editing events in der Zeitschrift Science Advances, 6(7).2020: eaax2941, [Volltext]

Die Genom-Editierung mittels CRISPR-Cas9 hat sich bei einer Vielzahl von Organismen etabliert. Unter anderem wird die Technologie zur Generierung von Tiermodellen menschlicher Krankheiten eingesetzt. Darüber hinaus gibt es Versuche, das CRISPR-Cas9-System zur direkten Veränderung des menschlichen Genoms zu nutzen. Trotz vieler Vorteile gibt es jedoch noch einige Hürden, die den medizinischen Einsatz der CRISPR-Cas9-Technologie behindern.

Untersucht wurden die Probleme im Zusammenhang mit dem zielgerichteten Einfügen einer DNA-Matrix (knock-in) ins Mausgenom. Beim Erzeugen von konditionalen Knock-out-Mausmodellen wurde entdeckt, dass die homologen und/oder nicht-homologen Doppelstrangreparaturmechanismen mehrere unerwünschte Duplikationen der DNA-Matrix im Zielgenom verursachten. Die beobachteten systematischen Probleme waren abhängig von der Art der verwendeten DNA-Matrix. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass die üblicherweise angewandte PCR-Analyse – in den meisten Fällen – solche Duplikationsereignisse nicht identifizieren konnte; daher sind weitere, tiefgreifende Analysen der modifizierten Allele unerlässlich. Dazu werden mehrere geeignete Methoden vorgeschlagen, um die korrekt modifizierten Chromosomen zu identifizieren.

Die Vervielfachung der DNA-Matrix ist ein häufiges Phänomen. Alle Knock-in-Verfahren wie die Einführung einer Punktmutation oder die Rekonstruktion fehlender/neuer Epitope, die die Genfunktion verbessern, leiden möglicherweise darunter. Unkontrollierte Vervielfachung der DNA-Matrix könnte schwerwiegende Folgen für die humane Gentherapie haben.

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ClinicalKey Student: Volltext-Zugriff auf 157 Lehrbücher von Elsevier

Ab dem 1.1.2020 bietet die Bibliothek unter http://www.clinicalkey.com/student einen dauerhaften Zugriff auf ClinicalKey Student an – zunächst für das Jahr 2020. Dieses Portal enthält mittlerweile 157 Lehrbücher von Elsevier, wie z.B. den Sobotta, Zeeck Chemie und Trepel Neuroanatomie – siehe untenstehende Liste. Die Lizenzierung von Clinicalkey Student wurde – dank der überaus positiven Evaluation – von der Kommission für die Vergabe von QVM-Mitteln genehmigt.

Anleitung (Screenshots s.u.)

Im Hochschulnetz der Uni Münster (oder via VPN) http://www.clinicalkey.com/student aufrufen
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Das Buch wird nun im Bookshelf geladen und kann dort gelesen und annotiert werden.
Nur Bücher im Bookshelf können dann auch mit der mobilen App heruntergeladen und offline benutzt werden.

Ihr Benutzerkonto erlaubt nicht nur den Zugriff auf Inhalte und Funktionen von ClinicalKey Student wie Notizen, Markieren, Kommentieren und das Erstellen von Lernkarten, sondern auch die Offline-Nutzung via mobiler App:

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Die mobile App Study Tools ClinicalKey MedEd ist für iOS und Android über die jeweiligen App-Stores verfügbar. Für PC-Nutzer ab Windows 10+ ist eine Desktop-App verfügbar. Sie finden diese im Windows App Store. Nur mit den Apps können Nutzer Bücher herunterladen und offline lesen, annotieren oder sich vorlesen lassen – aber nur, wenn diese Bücher zuvor auf der Webseite im Bookshelf geöffnet wurden.

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