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Das „Paper of the Month“ 10/2024 geht an Björn Udo Klink und Christos Gatsogiannis vom Institut für Medizinische Physik und Biophysik

Für den Monat Oktober 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an: Klink BU, Alavizargar A, Kalyankumar KS, Chen M, Heuer A, Gatsogiannis C.: Structural basis of α-latrotoxin transition to a cation-selective pore. Nature Communications. 15(1). 2024: 8551 [Volltext]

Die Spinnenart Schwarze Witwe injiziert ihrem Opfer beim Biss einen Cocktail aus sieben Neurotoxinen. Eines davon, das α-Latrotoxin, ist für Wirbeltiere und Menschen gefährlich. Es bindet an präsynaptische Rezeptoren, bildet einen kationenselektiven Kanal und löst durch Ca²⁺-Einstrom eine massive Neurotransmitterfreisetzung aus. Der genaue molekulare Mechanismus dieses Prozesses blieb jedoch lange Zeit unklar.

Mithilfe von Kryo-EM wurden erstmals die Strukturen von α-LTX in nahezu atomarer Auflösung sowohl vor als auch nach seiner Insertion in die präsynaptische Membran entschlüsselt. Ergänzt durch AlphaFold2-basierte Strukturmodellierung und Molekulardynamik-Simulationen konnten die Forschenden die drastischen Konformationsänderungen aufklären, die α-LTX ermöglichen, in die Membran einzudringen. Während dieser Umlagerungen wird die N-terminale Domäne freigesetzt und bildet einen helikalen Stil, der in einer Domäne endet, die einem undichten Fass gleicht. Dieses Transmembran-Fass durchdringt die Membran und bildet einen Kationen-durchlässigen Kanal mit einem seitlichen Eingang für Kalzium-Ionen.

Die Studie erläutert im Detail, wie das Neurotoxin den natürlichen Ca²⁺-Einstrom während eines Aktionspotentials nachahmt und so eine massive Exozytose synaptischer Vesikel auslöst. Diese neuen Erkenntnisse könnten die Entwicklung verbesserter Therapeutika vorantreiben und den Weg für biotechnologische Anwendungen ebnen.

Die bisherigen ausgezeichneten „Papers of the Month“ finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker

Das „Paper of the Month“ 09/2023 geht an: Maximilian Rüttermann und Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik

Für den Monat September 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Maximilian Rüttermann und Prof. Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik für die Publikation: Structure of the peroxisomal Pex1/Pex6 ATPase complex bound to a substrate. Nature Communications 14(1).2023: 5942 [Volltext]

Peroxisomen sind Zellorganellen, die für eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen von entscheidender Bedeutung sind. Defekte in der peroxisomalen Biogenese führen zu verheerenden Stoffwechsel- und Entwicklungsstörungen, die als peroxisomale Biogenesestörungen (PBD) oder Zellweger-Syndrom bekannt sind und in bis zu 65 % der Fälle mit einem mechanistischen Defekt im peroxisomalen Pex1/Pex6-ATPase-Komplex einhergehen.

Der Pex1/Pex6-Komplex ist die treibende Kraft für den Import von Enzymen in die Peroxisomen durch das Recycling von Importrezeptoren aus der Peroxisomenmembran. Um den Mechanismus dieser hochkomplexen molekularen Maschine aufzuklären, wurden biochemische und strukturelle Techniken eingesetzt. Mit Hilfe von Kryo-EM wurde die dreidimensionale Struktur von Pex1/Pex6 in verschiedenen Zuständen aufgeklärt. So konnte erstmals in nah-atomarer Auflösung gezeigt werden, wie sich die ATPasen Pex1 und Pex6 zu einem Hexamer-Komplex assozieren und synchron arbeiten. Dabei wird ATP in mechanische Kräfte umgewandelt, um Peptide aus der Peroxisomenmembran zu extrahieren. Der Mechanismus ist einzigartig, vergleichbar mit einer Reihe von Armen, die paarweise an einem Seil ziehen und dabei dessen Knoten lösen.

Im Gegensatz zu anderen AAA-ATPasen agieren Pex1 und Pex6 während der ATP-Hydrolyse gemeinsam in Dimeren. Dieser bisher unbekannte Mechanismus ermöglicht es uns, mit dem Zellweger-Syndrom assoziierte Mutationen auf molekularer Ebene zu verstehen, was bei der künftigen Entwicklung therapeutischer Ansätze hilfreich sein kann.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker