Für den Monat September 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Maximilian Rüttermann und Prof. Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik für die Publikation: Structure of the peroxisomal Pex1/Pex6 ATPase complex bound to a substrate. Nature Communications 14(1).2023: 5942 [Volltext]

Peroxisomen sind Zellorganellen, die für eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen von entscheidender Bedeutung sind. Defekte in der peroxisomalen Biogenese führen zu verheerenden Stoffwechsel- und Entwicklungsstörungen, die als peroxisomale Biogenesestörungen (PBD) oder Zellweger-Syndrom bekannt sind und in bis zu 65 % der Fälle mit einem mechanistischen Defekt im peroxisomalen Pex1/Pex6-ATPase-Komplex einhergehen.

Der Pex1/Pex6-Komplex ist die treibende Kraft für den Import von Enzymen in die Peroxisomen durch das Recycling von Importrezeptoren aus der Peroxisomenmembran. Um den Mechanismus dieser hochkomplexen molekularen Maschine aufzuklären, wurden biochemische und strukturelle Techniken eingesetzt. Mit Hilfe von Kryo-EM wurde die dreidimensionale Struktur von Pex1/Pex6 in verschiedenen Zuständen aufgeklärt. So konnte erstmals in nah-atomarer Auflösung gezeigt werden, wie sich die ATPasen Pex1 und Pex6 zu einem Hexamer-Komplex assozieren und synchron arbeiten. Dabei wird ATP in mechanische Kräfte umgewandelt, um Peptide aus der Peroxisomenmembran zu extrahieren. Der Mechanismus ist einzigartig, vergleichbar mit einer Reihe von Armen, die paarweise an einem Seil ziehen und dabei dessen Knoten lösen.

Im Gegensatz zu anderen AAA-ATPasen agieren Pex1 und Pex6 während der ATP-Hydrolyse gemeinsam in Dimeren. Dieser bisher unbekannte Mechanismus ermöglicht es uns, mit dem Zellweger-Syndrom assoziierte Mutationen auf molekularer Ebene zu verstehen, was bei der künftigen Entwicklung therapeutischer Ansätze hilfreich sein kann.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.

Foto: MFM/Christian Albiker