Für den Monat Januar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Vanessa Krausel und Dr. Lisanne Pund aus der Medizinischen Klinik D für die Publikation: The transcription factor ATF4 mediates endoplasmic reticulum stress-related podocyte injury and slit diaphragm defects. Kidney International. 2022 Dec 29;S0085-2538(22)01088-2 [Abstract].
Chronische Nierenerkrankungen gehen zu einem großen Teil auf eine Schädigung von Podozyten zurück, welche die Filtrationsbarriere der Niere bilden. Das Galloway-Mowat-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch schwere neuro-renale Defekte charakterisiert ist, den Podozyten betrifft und u.a. durch Mutationen in Genen des KEOPS-Komplexes verursacht wird. Die Pathomechanismen dieser genetischen Erkrankung sind nicht gänzlich verstanden.
In dieser Studie konnte in einer Podozyten-Zelllinie und einem In-vivo-Podozyten-Model, dem Nephrozyten aus der Fruchtfliege, gezeigt werden, dass ein Knockdown der katalytischen Einheit OSGEP/Tcs3 des KEOPS-Komplexes eine Zellschädigung induziert. Darüber hinaus konnten Defekte der Schlitzmembran als Folge der OSGEP/Tcs3-Reduktion nachgewiesen werden, die durch humane Mutationen nicht verbessert wurden. ER-Stress, insbesondere der PERK/PEK Signalweg und der Transkriptionsfaktor ATF4/Crc, wurden als zentrale Regulatoren der Pathogenese identifiziert und durch pharmakologische und genetische Inhibitionsstudien getestet. Eine Transkriptom-Analyse der regulierten Gene in Knockdown-Podozyten bestätigte die identifizierten Signalwege und deren Inhibition hatte positive Effekte auf den Phänotyp.
Anhand der Erkenntnisse dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ER-Stress, insbesondere die Aktivierung von ATF4, ein wichtiger Pathomechanismus für Podozytenschädigungen bei glomerulären Erkrankungen ist. Dieses Ergebnis eröffnet gegebenenfalls neue Therapieansätze für Patienten mit Podozytenerkrankungen.
Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month-Auszeichnung finden Sie hier.
Foto: MFM/Christian Albiker