Für den Monat Juli 2020 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. André Schreiber und Prof. Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie für die Publikation: Dissecting the mechanism of signaling-triggered nuclear export of newly synthesized influenza virus ribonucleoprotein complexes in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 117(28).2020:16557-66 [Volltext] [Volltext]
Das Paper entziffert einen wohl grundsätzlichen Mechanismus des Influenzavirus-Exports aus der Wirtszelle. Die molekulare Kenntnis über den Exportweg von Virusmaterial aus dem Zellkern ist von fundamentaler Bedeutung, nicht nur (aber besonders) in Coronazeiten.
Influenzaviren replizieren im Zellkern und der Zellkernexport des viralen Genoms wird zeitlich durch zelluläre Signalmechanismen reguliert. Frühere Studien zeigten, dass eine Inhibition des Raf/MEK/ERK Signalweges durch MEK-spezifische Inhibitoren eine Reduktion der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel bewirkt. Dies lässt sich durch einen geblockten Zellkernexport des viralen Genoms, welches in Ribonukleoproteinkomplexen (vRNP) verpackt ist, erklären. Der Mechanismus war jedoch bislang unklar.
In der Arbeit konnte der bislang unbekannten Ablauf des signal-gesteuerten Kernexports von Influenzavirusgenomen vollständig aufgedeckt werden: die Raf/MEK/ERK Effektorkinase RSK1 phosphoryliert das virale Nukleoprotein NP an der Aminosäure S392, was zur Interaktion mit dem viralen Matrixprotein führt. Inhibition von MEK/RSK oder Knockdown von ERK/RSK1 resultiert in verringertem Kernexport des viralen Genoms und Freisetzung infektiöser Partikel einer Vielzahl verschiedener Influenza Viren. RSK1, jedoch nicht RSK2, konnte damit zum ersten Mal als virus-unterstützender Faktor identifiziert werden. wohingegen eine anti-virale Wirkung von RSK2 bereits seit längerem bekannt ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die beiden Isoformen RSK1 und RSK2 einen gegenteiligen Effekt im Kontext einer Influenzainfektion haben.
Die Relevanz der Studie besteht darin, dass sich MEK-Inhibitoren derzeit als Anti-Grippe-Medikamente in der klinischen Entwicklung befinden und klinische Phase-I-Studien bereits erfolgreich bestanden haben. So entschlüsselte die Studie einen bislang unbekannten Prozess der Influenzavirus-Replikation und deckte die Wirkungsweise eines neuen und innovativen antiviralen Arzneimittels auf.
Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month – Auszeichnung finden Sie hier.
Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.
Foto: MFM/Christian Albiker